Nature盘点抗癌双特异性抗体疗法

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双特异性抗体顾名思义，是一种能够与两种不同抗原或表位特异性结合的抗体。它可以与不同抗原结合的特征赋予了这一类分子很大的灵活性。目前，已经有上百种双特异性抗体进入临床开发阶段。日前，Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇文章对肿瘤学双特异性抗体疗法进行了盘点，文章表示，这一领域有望迅速扩展。

获批疗法

今年1月，Immunocore公司开发的双特异性融合蛋白Kimmtrak（tebentafusp-tebn）获得美国FDA的批准上市，治疗特定葡萄膜黑色素瘤。这是美国FDA批准的第三款用于治疗癌症的双特异性抗体/融合蛋白，也是首款获得监管批准的T细胞受体（TCR）疗法。去年，杨森（Janssen）公司开发的双特异性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw）获批上市，它是FDA首次批准的一款靶向不同肿瘤抗原的双特异性抗体疗法。此前，安进（Amgen）公司的双特异性T细胞衔接器（BiTE）Blincyto（blinatumomab）已经获得FDA批准治疗血液癌症。

后期临床研发管线

双特异性抗体的临床后期研发管线中，大多数为双特异性T细胞衔接器，它们的作用是重新定向并激活表达CD3的细胞毒性T细胞，针对性杀伤表达特定抗原的肿瘤细胞。其它类型的双特异性抗体靶向免疫检查点蛋白、致癌号通路或细胞因子。在这篇综述中，双特异性融合蛋白被列为双特异性抗体的一种亚型，它们具有和不同抗原结合的特征，但是通常没有抗体的Fc区域。

在血液癌症领域，主要靶点为CD20和B细胞成熟抗原（BCMA）。在实体瘤方面，主要靶点为CTLA4，PD-1/PD-L1，LAG3，EGFR，和HER2/HER3。部分已经进入3期临床阶段的双抗疗法请见下表。

▲部分处于3期临床开发阶段的肿瘤学双特异性抗体（数据来源参考资料[1]，药明康德内容团队制图，*处于2/3期临床试验，点击可见大图）

早期临床研发管线

在早期临床开发阶段，多款双特异性抗体靶向已有或创新靶点。在治疗血液癌症方面，正在进行或计划进行注册性临床试验的双特异性抗体包括再生元和艾伯维的BCMAxCD3双抗，杨森的GPRC5DxCD3双抗talquetamab，MacroGenics用于治疗急性髓系白血病的CD123xCD3双抗flotetuzumab，和Affimed用于治疗外周T细胞淋巴瘤的CD30xCD16A双抗AFM13等。

实体瘤方面，多项潜在注册性1/2期临床试验正在进行中。部分在研疗法息请见下表。

▲部分处于早期临床开发阶段的双特异性抗体疗法（数据来源参考资料[1]，药明康德内容团队制图，点击可见大图）

未来发展

文章作者指出，全球肿瘤学双特异性抗体市场预计将迅速扩展，在2027年的销售额可能达到37亿美元。在血液癌症方面，靶向CD20xCD3的双特异性抗体疗法有望为B细胞非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤患者带来CAR-T细胞疗法和已有靶向疗法之外的重要新治疗选择。实体瘤方面，靶向不同HER2表位的zanidatamab可能造福大量HER2阳性胃食管腺癌患者。

治疗肿瘤之外，双特异性抗体疗法也是治疗炎症性疾病以及其它疾病类型的一种重要治疗模式。它们还具有帮助大分子穿越血脑屏障，作为辅助因子激活号级联通路等多种其它作用模式。我们期待这种创新治疗模式在未来为更多患者造福。

参考资料

[1] Esfandiari et al., (2022). Bispecific antibodies in oncology. Nature Reviews Drug Discovery,

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