剑指“癌症之王”，多款KRAS抑制剂展现抗癌活性

▎药明康德内容团队编辑

胰腺癌是所有实体瘤中，致死率最高的癌症类型之一，这也让它得到了“癌症之王”的称号。胰腺癌患者生存率低的原因除了大多数患者在确诊时已处于晚期，另一个重要原因是它对大多数治疗方法具有很强的耐药性，因此开发创新疗法刻不容缓。

胰腺癌的一个重要特点是约95%的肿瘤中携带着KRAS基因突变，它也是最为依赖KRAS基因突变的肿瘤类型之一。KRAS蛋白曾是著名的“不可成药”靶点，今年随着安进（Amgen）公司的KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）获得FDA加速批准，这一领域迎来突破。在上周末举行的AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗大会上，多家公司公布了在研KRAS抑制剂的最新结果，其中多款KRAS抑制剂对胰腺癌表现出可喜的抗癌活性。

图片来源参考资料[5]

KRAS G12C抑制剂达到50%缓解率

Mirati Therapeutics公司的adagrasib是一款特异性KRAS G12C抑制剂，它已经在治疗非小细胞肺癌和结直肠癌患者中表现出可喜的抗癌活性。上周末，该公司公布了adagrasib治疗携带KRAS G12C突变的胰腺癌患者的概念验证试验结果。试验结果显示，在可以评估疗效的10名患者中，研究者评估的缓解率为50%，在所有患者中均观察到了肿瘤缩小。

▲Adagrasib治疗携带KRAS G12C突变的胰腺癌患者的初步临床试验结果（截图来源AACR）

KRAS G12D抑制剂展现抗癌活性

不过KRAS G12C突变是胰腺癌中较少的KRAS突变类型，在胰腺癌中，KRAS G12D和KRAS G12V等其它突变类型的比例更高，因此，多家生物医药公司也在开发针对其它KRAS突变体的抑制剂，或者是能够对多种KRAS突变体产生抑制作用的泛KRAS抑制剂。

▲胰腺癌中KRAS基因突变驱动癌症发生（图片来源参考资料[4]）

Mirati公司同时公布了其KRAS G12D抑制剂MRTX1133的临床前实验结果。这是一款非共价KRAS G12D特异性抑制剂，能够与处于失活状态和激活状态的KRAS G12D突变体结合，并且表现出对KRAS G12D突变体的特异性。

▲MRTX1133是一款特异性KRAS G12D抑制剂（截图来源AACR）

在针对多种癌症类型的临床前动物研究中，MRTX1133显著降低肿瘤大小，尤其是在胰腺癌肿瘤模型中，MRTX1133在8/11（73%）的胰腺癌模型中观察到应答。Mirati公司预计在明年向美国FDA递交IND申请。

▲MRTX1133在多种癌症模型中降低肿瘤大小（截图来源AACR）

泛KRAS抑制剂抑制多种KRAS突变肿瘤生长

Revolution Medicines公司展示了泛KRAS抑制剂RMC-6236的临床前实验结果。KRAS突变体难于靶向的一个主要原因是它们表面没有适合与小分子药物结合的口袋。Revolution Medicines发现处于激活状态的KRAS蛋白与伴侣蛋白cyclophilin A蛋白结合时，能够形成一个可以被小分子药物靶向的口袋。基于这一策略开发的KRAS抑制剂RMC-6236能与多种KRAS突变体的激活状态结合，并且抑制它们的活性。

▲RMC-6236可与多种KRAS突变体的激活状态结合（图片来源Revolution Medicines公司官网）

在携带不同类型KRAS基因突变的肿瘤移植非小细胞肺癌和胰腺癌动物模型中，RMC-6236均表现出良好的抗癌活性。

▲RMC-6236在非小细胞肺癌和胰腺癌肿瘤模型中缩小肿瘤体积（图片来源Revolution Medicines公司官网）

此外，RMC-6236在体内实验中还显示出改变肿瘤微环境，促进抗癌免疫反应的潜力。它与PD-1抑制剂联用，达到了更强的抗癌效果。

作为人类癌症中最常见的基因突变之一，KRAS一直是新药研发人员关注的重要靶点。除了新一代KRAS抑制剂，研究人员也在尝试多种基于KRAS抑制剂的组合疗法。近日，靶向KRAS的疫苗疗法也已经步入临床。我们预祝这些研究进展顺利，早日为癌症患者带来更多创新疗法。

参考资料

[1] AACR-NCI-EORTC VIRTUAL INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS. Retrieved October 10, 2021, from

[2] Discovery and Development of RAS(ON) Inhibitors Beyond KRASG12C. Retrieved October 10, 2021, from

[3] Mirati Therapeutics to Present New Research From its Innovative Oncology Pipeline at the 2021 AACR-NCI-EORTC Virtual International Conference on Molecular Targets and Cancer. Retrieved October 10, 2021, from

[4] Waters et al., (2018). KRAS: The Critical Driver and Therapeutic Target for Pancreatic Cancer. Cold Spring Harb Perspect Med., doi: 10.1101/cshperspect.a031435

[5] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B,

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