12款在研抗癌药即将亮相AACR，来自基石药业、亚盛医药、百济神州！

▎药明康德内容团队报道

2020年美国癌症研究协会（AACR）年会第二场将于6月22日-24日举行。5月15日，基石药业、亚盛医药、百济神州分别宣布，将于第二场AACR上公布多款在研新药的研究数据。这些在研项目包括PD-L1单抗、CDK4/6抑制剂、BCL-2抑制剂、PI3Kδ抑制剂等12款热门靶的抗癌药。

基石药业首次公布三款在研药临床前数据

基石药业将在以电子海报形式首次公布PD-L1单抗CS1001、CDK4/6抑制剂CS3002和HDAC6抑制剂CS3003三款候选药物的临床前数据。这三款药物均已进入临床阶段。

1、PD-L1抗体CS1001

CS1001是由基石药业开发的在研抗PD-L1单克隆抗体，目前正在进行多项临床试验。在中国，CS1001正在进行两项注册性2期试验和四项针对非小细胞肺癌、胃癌和食管癌的3期注册临床试验。已有的临床研究数据已表明，其在多种实体瘤和淋巴瘤中表现出良好的疗效及安全性。

在本届AACR年会上，基石药业将公布CS1001的临床前特征及其在T细胞调节之外的作用功能的研究数据。据介绍，这些临床前数据揭示CS1001除对T淋巴细胞具有解除免疫抑制的作用外，亦可调控肿瘤微环境中的髓系免疫细胞群，这一调节将更有利于T细胞发挥抗肿瘤免疫作用。

2、CDK4/6抑制剂CS3002

CS3002是由基石药业开发的CDK4/6选择性小分子抑制剂，通过特异性抑制CDK4/6激酶的活性，达到抑制肿瘤生长的目的。临床前研究已表明，CS3002联合PD-1单抗或内分泌治疗均显示出了良好的抑制肿瘤生长的作用，且联合治疗优于单药治疗。目前，CS3002正在澳大利亚开展1期临床，且已在中国获批临床，旨在评价CS3002在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性等。

在AACR年会上，基石药业将公布CS3002在乳腺癌之外的抗肿瘤活性研究结果。据介绍，这些临床前数据揭示了CS3002对耐药细胞的肿瘤具有抑制作用，而且对急性髓系白血病细胞也有抑制活性。

3、HDAC6选择性抑制剂CS3003

CS3003是一种选择性靶向组蛋白去乙化酶6（HDAC6）的小分子抑制剂，通过抑制HDAC6介导的错误折叠蛋白的降解增加细胞压力，从而促进肿瘤细胞的凋亡。目前，CS3003已在中国和澳大利亚获批1期临床试验，以探索其在晚期实体瘤和复发/难治多发性骨髓瘤中的疗效及安全性。

在本届AACR年会上，基石药业将公布CS3003的独特临床前特征及其对蛋白酶体抑制剂和免疫检抑制剂的联合增效作用的研究结果。据介绍，这些临床前数据表明CS3003在联合蛋白酶体抑制剂和免疫检抑制剂治疗中相较单药更优的疗效，同时揭示了它相较其它HDAC抑制剂的独特基因表达调控特征。

亚盛医药将公布六项最新研究进展

本次，亚盛医药将有六项研究成果在AACR年会上以海报形式展示，涉及五款在研新药，包括MCL-1抑制剂APG-3526、BCL-2抑制剂APG-2575等。其中，APG-3526是首次公开亮相。

1、MCL-1抑制剂APG-3526

APG-3526是一种新型高效的MCL-1抑制剂。MCL-1是一种重要的BCL-2家族抗凋亡蛋白，在阻断癌细胞凋亡中起关键作用。亚盛医药通过分别在多种体外和异种移植模型中，探索临床前先导化合物APG-3526的化学合成优化、抗增殖和抗肿瘤活性。研究显示APG-3526具有临床相关的药代动力学特性，并通过破坏MCL-1复合物和激活caspase来引起显著的抗增殖和抗肿瘤活性，尤其是在MCL-1驱动的MM模型中。

2、BCL-2选择性抑制剂APG-2575

APG-2575是亚盛医药自主研发的处于临床开发阶段的BCL-2选择性抑制剂，拟用于治疗多种血液恶性肿瘤。亚盛医药将公布APG-2575联合他莫昔芬或CDK4/6抑制剂用于治疗雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的临床前研究结果。该研究显示，APG-2575与他莫昔芬或基于palbociclib的联合治疗在ER+乳腺癌的临床前模型中展现了显著优于当前标准治疗的抗肿瘤活性。APG-2575与palbociclib加fulvestrant三联疗法可克服他莫昔芬的耐药。

3、BCL-2/BCL-xL双靶抑制剂APG-1252

APG-1252是一款BCL-2/BCL-xL双靶抑制剂，有研究报道显示，BCL-2/BCL-xL双靶抑制剂可诱导对EGFR抑制剂敏感性低的耐药细胞发生凋亡。亚盛医药利用临床前异种移植瘤模型评价了APG-1252联合化疗药物克服奥希替尼耐药的潜力。

研究显示，APG-1252与顺铂或多西他赛的联合治疗方式表现出较好的协同抗肿瘤作用，与多西他赛联合给药可达到100％的肿瘤部分消退。同样在携带EGFR 19del-T790M-C797S突变的奥希替尼耐药病人来源的异种移植肿瘤模型中也观察到了相似的联合抗肿瘤效果。

此外，亚盛医药还在胃癌患者来源的异种移植（PDX）模型中研究了APG-1252的抗肿瘤活性和机制。研究显示，APG-1252作为单药在BCL-xL高表达的胃癌细胞模型中具有靶向抗肿瘤活性，这项研究成果也将在AACR上展出。

4、多激酶抑制剂HQP1351

HQP1351是靶向BCR-ABL、KIT和FLT3的新型，具有口服生物学活性的多激酶抑制剂，目前正在针对BCR-ABL的复发性和难治性慢性髓系细胞白血病患者进行关键注册2期临床试验。APG-115是亚盛医药自主研发的一款处于临床开发阶段的MDM2-p53小分子拮抗剂。

亚盛医药在临床前急性髓系细胞白血病（AML）模型中探索了HQP1351作为单药，或与APG-115联合用药，针对FLT3-ITD突变且TP53野生型AML的作用。研究显示HQP1351作为单药在两株FLT3-ITD突变且TP53野生型的AML细胞系中均表现出高效的抗增殖活性；体内实验中，HQP1351单药显著减少了异种移植瘤小鼠的肿瘤负荷并显著延长荷瘤小鼠的生存时间。与APG-115联合用药后，抗肿瘤作用显著增强。

5、IAP抑制剂APG-1387

APG-1387是一款IAP抑制剂，为了探索APG-1387的适应人群，亚盛医药利用胰腺癌病人肿瘤来源的异种移植瘤（PDX）小鼠模型，分别评估了APG-1387联合PARP抑制剂奥拉帕尼在携带BRCA1/2突变的PDX模型，APG-1387联合MEK抑制剂曲美替尼在携带KRAS突变的PDXs模型，以及APG-1387联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇在携带多种突变的PDXs模型中的抗肿瘤药效。

研究显示APG-1387具有治疗胰腺癌潜力，无论在BRCA1/2突变的胰腺癌PDX中联合PARP抑制剂，还是在KRAS突变的胰腺癌PDX中联合MEK抑制剂都有协同抗肿瘤作用；并且对上述联合耐药的患者，联合标准化疗疗法可能会具有作用。

百济神州将公布四款在研创新药研究数据

百济神州将在AACR年会上公布其在研抗PD-L1抗体BGB-A333的临床数据以及三款早期候选药物的临床前数据。

1. BGB-A333是一款在研PD-L1抗体。本次百济神州将在年会上公布BGB-A333作为单药以及联合PD-L抗体替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的初步安全性与有效性数据。

2. BGB-10188是一款高选择性PI3Kδ抑制剂。PI3K/AKT/mTOR是细胞内重要的号通路之一，在调节细胞生长、运动、存活、代谢和血管生成过程中起着重要作用。在乳腺癌、结直肠癌和血液癌症等几乎所有癌症中，都存在PI3K/AKT/mTOR通路失调的现象。PI3K抑制剂已成为开发抗癌靶向药的方向之一。在体内实验中，BGB-10188已展示出良好的安全性与抗肿瘤活性。

3. BGB-11417是一款在研Bcl-2抑制剂，具有高选择性，已在血液肿瘤模型中展示除了抗肿瘤活性。今年第一季度，百济神州已启动了BGB-11417用于治疗成熟B细胞恶性肿瘤患者的1期临床试验，并计划将其作为单药以及联合BTK抑制剂泽布替尼进行开发。

4. Lifirafenib是一款新型具有RAF单体和二聚体抑制活性的在研小分子激酶抑制剂。Lifirafenib已在临床前模型、携带V600E型BRAF突变及非V600E型BRAF突变癌症患者、非小细胞肺癌患者和KRAS突变型子宫内膜癌患者中都展现出抗肿瘤活性。

百济神州正在开发lifirafenib作为单药或联合用药治疗MAPK通路有突变的癌症，包括第一代BRAF抑制剂无效的BRAF基因突变型和KRAS/NRAS基因突变型癌症。百济神州将在AACR上公布其可提高MEK抑制剂mirdametinib在RAS突变肿瘤中的抗肿瘤活性的临床前数据。

我们期待这些创新公司的项目数据在AACR会上正式与大家见面，同时也期待更多创新疗法的研发传来好消息。

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注本旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

参考资料

[1]基石药业PD-L1抗体、CDK4/6及HDAC6抑制剂多项临床前研究数据将在2020年AACR年会首次发表. Retrieved May 15，2020, from 
[2]亚盛医药六项最新研究进展将亮相2020 AACR.  Retrieved May 15，2020, from 

[3] 百济神州宣布将在2020年美国癌症研究协会（AACR）线上年会II上公布多项临床与非临床数据. Retrieved May 15，2020, from