1.12亿美元开发“肠脑轴”减肥药；新型RNA疗法治疗肺病 | 周报

▎药明康德内容团队编辑

在今天的这篇章中，创鉴汇将与各位读者一起回顾下上周的7起重要投融资事件。

C轮融资1.23亿美元，BMS、先声药业、三生制药都与它合作

日前，Apexigen公司宣布完成1.23亿美元C轮融资，以推进其肿瘤免疫疗法APX005M的临床开发，以及其它在研免疫疗法的临床前评估工作。目前，该公司已完成1.58亿美元融资。

Apexigen公司基于其专有的APXiMAB平台开发了APX005M和其它候选药物。该平台开发的抗体具有高亲和力，高特异性，和高稳定性的特征，使Apexigen及其合作伙伴能够发现和开发针对各种分子靶的高质量治疗性抗体，其中包括难以用常规抗体技术进行治疗的靶。

其核心产品APX005M是靶向CD40的单克隆抗体。CD40是一种共刺激受体，它对激活先天和适应性免疫系统都起到关键性的作用。APX005M与抗呈递细胞（即树突细胞，单核细胞和B细胞）上的CD40结合，会引发多方面的免疫反应，从而使免疫系统的多种成分（例如T细胞，巨噬细胞）产生协同作用，进而攻肿瘤。

APX005M作用机制（图片来源Apexigen公司官网）

APX005M可以作为单药疗法或与其它免疫疗法联用治疗肿瘤。目前，APX005M正在多项2期临床试验中治疗不同类型的实体瘤，包括胰腺癌，胃食管连接部腺癌，黑色素瘤，非小细胞肺癌和肉瘤。此前，在治疗转移性或不可切除黑色素瘤患者的1b/2期临床试验中，APX005M和百时美施贵宝（BMS）的抗PD-1重磅药Opdivo（nivolumab）联用，使患者达到了具有临床意义的显著缓解; 在治疗转移性胰腺癌患者的1b期临床试验中，APX005M与化疗联用，治疗已经接受过抗PD-1/PD-L1治疗之后疾病仍然进展的患者，其中50%的患者同时接受nivolumab的治疗。该试验的中期数据显示，有20名患者（共24名）的肿瘤被缩小。

Apexigen公司的研发管线（图片来源Apexigen官网）

据其官网息显示，该公司已有9个项目正在开发中，其中包括6个与先声药业（Simcere），三生制药（3SBio）等合作伙伴联合开发的项目。此轮融资除了用于推进APX005M的临床开发，还将至少推进一款其专有的其它免疫治疗药物进入1期临床开发阶段。

“在过去一年半的时间里，我们已经取得了非凡的进展，并从正在进行的APX005M的临床试验中获得了喜人的数据。迄今为止，APX005M的临床试验已治疗了400多名癌症患者，”Apexigen公司总裁，兼首席执行官Xiaodong Yang医学博士说“我们感谢新老投资者的支持。我们将努力推动新一代免疫治疗剂的开发，造福各种恶性肿瘤患者。”

融资1.12亿美元，推进“肠脑轴”减肥药进入临床

日前，专注开发肠脑轴机制新药的Kallyope公司宣布完成1.12亿美元C轮融资，以推进其在研产品组合进入临床开发阶段。该公司曾上榜2018年“生物技术猛公司”榜单，并在此前已完成了1.31亿美元融资，备受投资者青睐。目前，其主要候选产品包括一款减肥药物和一款炎症性肠病（IBD）治疗药物。

该公司致力于肠脑轴（肠道和大脑之间的双向息高速公路）研究，旨在发现其中潜在的新型靶和治疗机会，提高对肠脑轴活动的认知，并改善相关疾病高度未满足的医疗需求。肠脑轴可解释为肠道和大脑之间的双向号沟通网络，它通过循环中的多肽、代谢产物，免疫因子，激素和神经号环路实现息交流。其关键组成部分包括高度分化的分泌性肠细胞释放激素（肠内分泌细胞，EECs），自主神经系统（迷走神经，肠神经系统）和中枢神经系统，以及肠道微生物组。这些系统以高度协调的方式协同工作，来调节生理和行为活动，并在食欲调节和能量平衡中起重要作用。多种疾病可能与肠脑轴沟通中的缺陷有关，其中包括代谢性疾病、胃肠疾病、以及帕金森病在内的中枢神经系统疾病等。

Kallyope公司的技术平台为研究人员提供了一种全方位的研究方法来深入分析肠脑轴机制。该平台综合利用了包括单细胞测序、遗传学、号通路影像、神经成像和生物息学在内的尖端技术。这些新颖的技术促成了新生物学机制的发现，包括在新陈代谢中发挥作用的来自肠脑轴的多种分泌产物。

图片来源Kallyope官网

在过去的四年中，该公司一直在努力开发针对肠道疾病的选择性口服小分子药物。该笔资金将用于推进其刺激饱腹感的减肥产品和炎症性肠病的治疗药物进入临床。此外，该公司还将继续开发针对中枢神经系统和炎症性疾病的广泛产品组合。2018年，该公司与诺和诺德（Novo Nordisk）达成了一项合作协议，以共同开发治疗肥胖症和糖尿病的新型多肽药物。

“自2015年底成立以来，Kallyope取得了长足的进步。它的平台使人们对肠脑轴有了深入理解，从而揭示了新的，可行的生物学机制。我们现在正在几个有潜力的开发计划中探索，”Kallyope联合创始人，兼董事会成员Tom Maniatis博士说“我相Kallyope的平台和用小分子来识别、表征和定位肠脑回路的严谨方法，会大大增加它在临床研究中的成功几率。”

武田参投，辉瑞的戒烟药能帮助它治疗神经疾病？

日前，化学遗传学研究公司Redpin Therapeutics宣布完成1550万美元A轮融资，以进一步开发其基于超强离子通道的化学遗传学平台，解决与神经回路功能障碍相关的疾病，包括癫痫，神经性疼痛和帕金森病。武田风险投资（Takeda Ventures）作为新的投资者也参与了本轮融资。

化学遗传学（chemogics）是近20年来兴起的一个新兴科学领域。与光遗传学（optogics）使用光来控制动物体内细胞活性的策略相仿，化学遗传学的目标是通过特殊设计的化合物来精准控制动物体内细胞的活性，而应用最广泛的领域则是控制大脑中神经元的活性。然而，目前已有的化学遗传学系统虽然在实验室的研究中帮助科学家们产生了新的洞见，但是它们的效力和特异性都尚未达到在人体中使用的要求，这让该技术仍然停留在科学实验阶段。

而Redpin公司的专有技术平台打破了这一局面。该公司的技术来自于美国霍华德休斯医学研究所（HHMI）Scott M. Sternson博士研究团队的一项发现，该团队使用辉瑞（Pfizer）公司已经获批的戒烟药Chantix（varenicline）在小鼠和非人灵长类模型中成功控制了它们神经元活性。

通常化学遗传学的靶是G蛋白偶联受体（GPCRs），然而，目前与GPCRs结合的小分子都因为不同的毒副作用不适合应用在临床试验中。为此，研究人员设计了一个基于离子通道的技术平台，筛选能够与特定离子通道相结合的已经获得FDA批准的药物。从44款获批药物中发现，Chantix具有最好的活性和选择性。其特性让它成为在中枢神经系统（CNS）中发挥化学遗传学功能的理想激动剂。研究人员修改了与Chantix结合的两种离子通道结构，让其中一种离子通道在与Chantix结合时能够刺激神经元的活动，而另一种离子通道与Chantix结合时能够抑制神经元的活性。

Chantix的分子结构式（图片来源NIH）

现在，Redpin公司已成功建立了一个基于离子通道的化学遗传学平台。它利用离子通道作为神经调节工具，选择性地激活或抑制引起疾病的神经元。Redpin的这种疗法仅在具有出色脑渗透力的Chantix的存在下才能发挥作用。目前，该公司计划将这一技术用于癫痫，神经性疼痛和帕金森病等与神经回路功能障碍相关疾病的治疗中。

“投资于像Redpin这样的早期公司是武田发展战略的一个关键组成部分，这些公司正在推进有可能为患者带来变革性益处的新技术，”武田风险投资负责人Michael Martin博士说“Redpin的化学遗传平台有一天可以提供针对神经系统疾病的靶向治疗，这一领域与武田的研发专长密切相关。”

A轮融资3000万美元，它开发HDAC抑制剂治疗神经疾病

日前，Regenacy Pharmaceuticals公司宣布完成3000万美元A轮融资，以推进其口服选择性组蛋白脱乙酰基酶6（HDAC6）抑制剂ricolinostat进入2期临床试验，治疗糖尿病周围神经病变（DPN）等其它慢性疾病患者。

DPN是1型和2型糖尿病最常见，也是最严重的并发症之一，大约50％的糖尿病患者会受到影响。据新闻稿中的统计数据显示，全球估计有2亿DPN患者。DPN患者的神经功能受损，会导致包括灼痛，麻木，运动功能丧失和四肢感觉丧失等多种症状。这些慢性症状对患者的生活质量产生严重的负面影响，并可能导致截肢的风险增加。已批准的DPN治疗药物仅能缓解疼痛，且令人上瘾。目前，没有针对DPN致病因或解决与疾病相关麻木感的有效疗法出现。

Ricolinostat是一种口服选择性HDAC6抑制剂。与非选择性HDAC抑制剂相比，该公司的选择性抑制技术可提供更好的安全性和功效。它有可能成为可逆转潜在周围神经病变，从而减轻疼痛，麻木，运动功能丧失和所有其他疾病症状的“first-in-class”疗法。Ricolinostat通过抑制HDAC6来恢复神经功能，HDAC6可以重新建立神经细胞轴突中微管的转运功能。运作正常的微管运输系统是恢复神经功能的关键，因为神经依靠该网络提供必要的能量和营养，以维持手和脚的皮肤和肌肉的神经末梢中的神经号。当这种运输受到糖尿病或化学疗法中使用的神经毒性药物干扰时，神经细胞会发生故障并发出随机号（疼痛，刺痛，肌肉痉挛）或根本没有号（麻木，瘫痪）。多种临床前动物模型表明，对HDAC6的抑制作用可恢复神经纤维，从而使周围神经和其他神经病变的疼痛和麻木得到逆转。

图片来源Regenacy官网

在此前的1期和2期临床研究中，ricolinostat已显示出良好的安全性和耐受性。Ricolinostat也将用于开发治疗因化疗引起的周围神经病变（CIPN）和2型Charcot-Marie-Tooth病（CMT）患者。此外，该公司此前已与服务于遗传性神经疾病患者的非营利组织CMTA达成合作，共同评估HDAC6在多种形式CMT疾病中的治疗作用。

“我们的使命是为糖尿病周围神经病变患者的所有症状提供持久的缓解。我们很幸运可以得到广大投资者的支持，”Regenacy总裁，兼首席执行官Simon Jones博士说“我们的临床前研究表明，选择性抑制HDAC6有潜力安全地恢复多种周围神经病变的神经功能，我们期待在今年将我们的候选疗法推进到2期临床阶段。”

1.1亿美元开发24价肺炎链球菌疫苗，罗氏参投

日前，位于美国加州的生物医药公司SutroVax宣布完成1.1亿美元的D轮融资，以推进其广谱肺炎链球菌候选疫苗SVX-24的开发。截至目前，该公司已完成3亿美元融资，罗氏风险基金（Roche Venture Fund）也参与了本轮融资。

目前的疫苗研发技术用的蛋白抗通常需要用细胞培养来获取。首先，公司需要严格控制生产环境，保证细胞存活；其次，细胞膜的存在也让培养液中营养物质的利用效率有所下降。这两者都无形中增加了运营成本。

而SutroVax公司的技术平台旨在克服这些瓶颈。它精准地将细胞内用于转录、翻译和制造能量的环节分开，缔造了一种无需细胞的蛋白质表达系统，进而可以快速高效地获取蛋白，用于疫苗的研发。

利用这一平台，该公司正在开发“偶联疫苗”（conjugate vaccine）。它是通过化学方法将多糖或寡糖抗，偶联到蛋白质载体上。它能够更好地刺激成人与儿童的免疫反应，从而促使B细胞生产IgG抗体。偶联疫苗有望对多种传染性疾病的预防产生重要作用。

图片来源SutroVax官网

肺炎链球菌是一种革兰氏阳性、兼性厌氧菌，有超过90种血清型。这一细菌能引起肺炎、脑膜炎、血液感染、与鼻窦感染等严重症状。根据疾病控制与预防中心（CDC）的数据，在美国，每年估计有90万人患有肺炎球菌性肺炎，其中多达40万人需要住院治疗，并且有约2.8万人死亡。

SutroVax公司开发的SVX-24是一种24价肺炎链球菌偶联疫苗。它可以对24种血清型产生保护作用，菌株数量超过了目前已上市的Prevnar13，其中还包括造成高致死率，抗生素耐药性和/或脑膜炎的菌株。SutroVax的这款疫苗有潜力取代现有的疫苗，为儿童与成人提供更完善的保护。

此外，该公司的偶联疫苗研发管线内还有一款SVX-XP，具有至少30种菌株的广泛覆盖范围，包括针对侵袭性肺炎链球菌疾病和抗生素耐药性的新菌株。SutroVax目前已经完成SVX-XP与当前护理标准对照的临床前概念验证，并打算将SVX-XP继续推向临床。

“我们的首要任务是提供最好和最广泛的保护性疫苗，以预防成人和儿童感染肺炎，”SutroVax首席执行官，兼创始人Grant Pickering先生说“我们很高兴这些优秀的生命科学投资机构可以支持我们，我们会努力将广谱的肺炎链球菌候选疫苗推入临床。”

A轮融资8000万美元，它的新型RNA疗法有何不同？

日前，致力于开发肺部疾病精准疗法的ReCode Therapeutics公司宣布完成8000万美元A轮融资，以推进其主要候选药物在治疗发性纤毛运动障碍（PCD）和囊性纤维化（CF）中的临床前开发。该公司计划在2021年递交这两个项目的IND申请。

CF是由于编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator，CFTR）的基因发生突变，导致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起的遗传病。CFTR基因中有约2000个已知的突变。CFTR蛋白的功能缺陷或缺失导致许多器官细胞中盐和水的流入和流出不均衡，在肺部会造成异常粘稠的粘液积聚，引起慢性肺部感染和进行性肺损伤，并最终导致死亡。

PCD也被叫做纤毛不动综合征，它与CF相似，是由一组基因突变导致患者缺乏组成纤毛的蛋白质，或者产生有缺陷的纤毛。纤毛不能正常的工作导致患者无法清除粘液，进而发生呼吸道感染等疾病，最终丧失肺功能。目前，还没有获批治疗PCD的疗法出现。

该公司目前开发的两种疗法均为RNA疗法，但治疗机理略有不同。PCD的治疗药物可递送含有患者所缺少的蛋白质指令的mRNA，并对患者有缺陷的部分进行编码，进而让纤毛中的分子机器重新运转起来。

图片来源123RF

而治疗CF的药物使用的是转运RNA（tRNA），它在将mRNA指令转录成蛋白质的过程中起作用。它的设计是为了纠正无意义的突变，这种突变会阻止蛋白质合成，从而导致蛋白质不完整而无法正常工作。这种被称为NanoCorrector的治疗方法，旨在识别这些“终止密码子”（stop codons），并在它们的位置插入氨基酸，从而制造出完整的功能性蛋白，弥补囊性纤维化的缺陷。

此外，该笔资金也将用于其专有的非病毒脂质纳米颗粒（LNP）递送平台的进一步开发。值得一提的是，该平台已在临床前模型中提供多种RNA，并可用于提供Cas9等CRISPR组件。

“我们的临床前研究表明，靶向RNA疗法在治疗威胁生命的肺部疾病方面具有巨大的潜力，”ReCode Therapeutics首席执行官兼总裁David Lockhart博士说“我们很高兴可以与相我们公司大胆愿景的优秀投资者合作。通过他们的帮助，我们将努力把现有研究项目推入到临床开发阶段。”

基因疗法新锐融资7500万美元，它想要改变“蝴蝶症”患儿的生活

日前，基因疗法公司Castle Creek Biosciences宣布完成7500万美元融资，以开发治疗罕见疾病的多种基因疗法，其中包括治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）患者的FCX-007。

RDEB是一种危及生命的罕见遗传疾病，又名“蝴蝶症”。RDEB是常染色体隐性遗传病。RDEB患者出生时或出生不久即发生水疱和大面积的皮肤缺损，有时几乎所有皮肤和粘膜表面都有水疱。目前还没有手段去普遍筛导致RDEB的基因缺陷，只能在儿童发病后才知道他的父母携带致病基因。该疾病目前尚无美国FDA批准的疗法出现。

FCX-007是一种体外基因校正的自体细胞疗法。该疗法将COL7A1胶蛋白基因插入到患者自身的皮肤细胞（成纤维细胞）中，再移植回患者以治疗RDEB。此前的1/2期临床试验结果显示，用药12周后，80%的患者的慢性伤口达到完全闭合状态。给药52周后，FCX-007的耐受性和安全性仍然良好。该公司计划在2021年递交FCX-007的生物制品许可申请（BLA）。该产品此前已获得孤儿药资格，再生医学先进疗法认定（RMAT），以及快速通道资格。去年4月，该公司还和Fibrocell Science达成一项合作协议，以共同开发和推广FCX-007治疗RDEB患者。

图片来源Castle Creek Biosciences官网

据其官网息显示，该公司目前还有两款处于临床开发阶段的在研药物，分别是治疗中重度局部硬皮症的FCX-013，和治疗单纯性大疱性表皮松解症（EBS）和其它形式EB的CCP-020。

Castle Creek研发管线（图片来源Castle Creek Biosciences官网）

“我们为获得这些优秀投资者的战略支持而感到自豪，他们的影响力将帮助我们努力改变患者的生活和医学的未来，”Castle Creek Biosciences首席执行官John Maslowski先生说“我们对大疱性表皮松解症患者的治疗有着坚定的承诺。我们将继续让患者，护理人员和临床医生了解我们当前项目的进展，同时扩大我们基因疗法平台的治疗范围。”

题图来源Pixabay

参考资料

[1] 基因疗法新锐融资7500万美元，它想要改变“蝴蝶症”患儿的生活, Retrieved Mar. 27, 2020, from 网页链接

[2] 1.1亿美元开发24价肺炎链球菌疫苗，罗氏参投, Retrieved Mar. 27, 2020, from 网页链接

[3] A轮融资8000万美元，它的新型RNA疗法有何不同？, Retrieved Mar. 27, 2020, from 网页链接

[4] 武田参投，辉瑞的戒烟药能帮助这家公司治疗神经疾病？, Retrieved Mar. 27, 2020, from 网页链接

[5] 融资1.12亿美元，推进“肠脑轴”减肥药进入临床, Retrieved Mar. 27, 2020, from 网页链接

[6] A轮融资3000万美元，它开发HDAC抑制剂治疗神经疾病, Retrieved Mar. 27, 2020, from 网页链接

[7] C轮融资1.23亿美元，BMS、先声药业、三生制药都与它合作, Retrieved Mar. 27, 2020, from 网页链接

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