创新药之生物类似药深度研究

9月18日，上海阳光医药采购网对新一批上海市药品集中带量采购拟中选结果进行了公示，此次拟中选品种共4个。

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今天，上海阳光医药采购网公示最新一批上海药品集中带量采购拟中选结果。本次拟中选的药品涉及4个药品品规。

附件：上海市药品集中带量采购拟中选结果公示表 

▍关于氟康唑片

今年3月，四川【科伦药业(002422)、股吧】股份有限公司发布公告称，其氟康唑片通过仿制药一致性评价。该品种目前是临床用于冠心病、慢性心衰的首选药物，高血压一线用药，指南推荐的高血压患者终生服用药物。药物综合数据库（PDB）显示，近一年（2018年Q2~2019Q1）我国样本医院氟康唑销售额为3.53亿元人民币。本次四川科伦药业股份有限公司中选价格为28.5元。目前市场上氟康唑主要以注射剂和片剂销量为主，占所有剂型的82%市场份额，输液、滴眼液等占18%市场份额。

数据来源：PDB药物综合数据库

▍关于富马酸比索洛尔片

去年，成都苑东生物的苏莱乐®富马酸比索洛尔片通过一致性评价，这是β受体阻滞剂类型降压药在仿制药一致性评价结果的第一个代表，成为首个通过一致性评价的β受体阻滞剂。药物综合数据库（PDB）显示，近一年（2018年Q2~2019Q1）我国样本医院比索洛尔销售额为2.97亿元人民币。国内药厂除成都苑东生物制药有限公司外，还有华素制药，岳阳新华达制药等均已通过BE试验。

数据来源：PDB药物综合数据库

▍关于格列美脲片

格列美脲是第三代磺酰脲类长效降糖药， 2017年进入国家医保甲类，且（1mg、2mg）规格在289基药目录中，在国内的销售额也呈稳步增长。药物综合数据库（PDB）显示，近一年（2018年Q2~2019Q1）我国样本医院比索洛尔销售额为2.92亿元人民币，目前市场上格列美脲99%以片剂销量为主，胶囊、滴丸剂总计仅占1%市场份额。

数据来源：PDB药物综合数据库

▍关于盐酸氨溴索片

2017年11月16日，【恒瑞医药(600276)、股吧】向国家食品药品监督管理总局递交的仿制药一致性评价申请获受理，2018年8月公布获批，在盐酸氨溴索片项目上已投入研发费用超千万元；该品种可用于急慢性呼吸道疾病、支气管分泌异常等的治疗。药物综合数据库（PDB）显示，近一年（2018年Q2~2019Q1）我国样本医院氨溴索销售额为8.62亿元人民币，除恒瑞医药外，目前国内盐酸氨溴索片的主要生产厂家有上海勃林格殷格翰药业有限公司、山德士(中国)制药有限公司、山东裕欣药业有限公司等。

数据来源：PDB药物综合数据库

来源：上海阳光医药采购网

整理：香林

1.2、曲妥珠单抗2018年市场销售额达34亿元

价格谈判后曲妥珠单抗销售额实现快速增长，全球市场面临生物类似药竞争威胁。2017之前，由于曲妥珠单抗尚未纳入医保范围，且定价较高，因此可承担的患者数量较少，整体的销售额也在10亿元左右。2017年通过价格谈判纳入医保后，曲妥珠单抗的销售额实现迅速增长，2018年总销售额达34亿元，同比增长48%，预计未来曲妥珠单抗单品的销售额将进一步增长。从全球市场来，研赫赛汀近年来销售增长乏力，主要因为生物类似药的替代率不断提升，2018年整体销售额呈现下滑趋势，而帕妥珠单抗和Kadcyla目前仍保持较好的增长态势。

1.3、曲妥珠单抗市场空间约150亿元

（A）年治疗费用测算：按照标准算法，乳腺癌患者每年需9.88万元治疗费用，胃癌患者每年需10.78万元治疗费用。

假设：

（1）根据《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》和《3846例乳腺癌流行病学及临床病理学分析》，我国每年新确诊乳腺癌患者数量为30.4万人，其中约32.76%的病人处在Ⅰ期，45.25%处在Ⅱ期，20.49%处在Ⅲ期，1.5%处在Ⅳ期，其中III期和IV已成为转移性乳腺癌。我国每年新确诊胃癌患者为40.3万人，其中70%左右为晚期患者。

（2）根据专家共识，20~30%的乳腺癌和12%-13%的胃癌为HER2阳性。

（3）假设乳腺癌患者平均体重为55kg（全国成年女性平均体重），胃癌患者平均体重为60kg（全国成年人平均体重）。

（4）目前曲妥珠单抗已经谈判经入国家医保乙类，谈判定价为7600元（440mg），降幅达65%。

（5）根据临床试验结果，赫赛汀最佳使用期限为1年，治疗方案为联合化疗，因此采取每三周注射一次的方式，共需18次。

（6）以下测算结果为曲妥珠单抗理论市场空间，仅考虑适用人群市场，未考虑药物渗透率。

（B）曲妥珠单抗单产品年市场空间测算：

在谈判价格体系下，2018年曲妥珠单抗市场渗透率在22%左右，若渗透率进一步提升至50%，市场空间将达到77.47亿元。

国产通过差异化定价提升产品市场渗透率，若相对于研降价30%，则在15%的渗透率情况下，年销售额将达到16.27亿元。

据弗若斯特沙利测算，中国赫赛汀生物类似药市场至2030年将达70亿元。近年来乳腺癌发病率不断提高，未来随着健康意识的提升，赫赛汀作为乳腺癌一线用药，其渗透率必将上升，而生物类似药在有竞争力的价格下，整体市场增长率必将快于研药物，因此弗若斯特沙利测算，首个曲妥珠单抗类似物将于2019年上市销售，随后其销售额将迅速增长，至2030年，整个曲妥珠单抗市场将突破130亿元，其中生物类似药占比56%左右。

1.4、国内HER2单抗在研情况

目前国内HER2主要以曲妥珠单抗类似物为主，三生国建和复宏汉霖已提交上市申请，安科生物、【海正药业(600267)、股吧】、嘉和生物、正大天晴、华兰基因和上海生物制品6家厂商进入临床3期。此外，百奥泰的ADC药物也已进入临床3期，安科生物的曲妥珠单抗类似物预计2019年年底完成临床，2020年报产。

2、CD20——淋巴瘤特异性靶

2.1、CD20上市品种介绍

CD20（ClusterofDifferentiation20）是一种位于B细胞表面的分化抗蛋白，由MS4A1基因编码。CD20仅出现于B细胞和成熟B细胞表面，在其他血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。CD20会在B细胞淋巴瘤等的肿瘤细胞中也会表达，因此它是淋巴癌、白血病等疾病治疗的重要靶。CD20单抗发挥作用的途径主要有两种：（1）抗体结合位可与B细胞淋巴瘤表面的CD20结合，而另一端结合吞噬细胞或者杀伤细胞，从而诱导巨噬细胞或杀伤细胞消灭肿瘤细胞；（2）单抗与B细胞表面CD20结合后，可活化补体，从而使补体杀伤肿瘤细胞。

FDA共批准6种CD20单抗，利妥昔单抗是获批适应症最多的品种。利妥昔单抗上市于1997年，在临床和商业化上取得了巨大的成功，目前获批5种适应症，2017年全球销售额达到74亿瑞士法郎，而在利妥昔单抗之后，各公司也就CD20靶展开相应研究，目前CD20单抗已从鼠源单抗逐渐发展至人源化单抗和全人源单抗。

• 鼠源单抗中，替伊莫单抗和托西莫单抗均为放射免疫药物，对人体的伤害较强，目前托西莫单抗已退市，替伊莫单抗销售规模也较小。

• 人源化单抗目前主要有阿妥珠单抗和奥瑞珠单抗，均为罗氏研发上市。阿妥珠单抗在大B细胞淋巴瘤的临床试验中疗效与利妥昔单抗相似，但副作用较大，在滤泡型淋巴瘤中存在一定优势，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中存在显著治疗优势，因此产品2013年获批CLL，2017年获批晚期滤泡型淋巴瘤。奥瑞珠单抗则主要运用于多发性硬化症。

• 全人源单抗目前上市的是奥法木单抗，目前仅获批CLL，在其他淋巴瘤的治疗上并没有体现出显著优势，因此目前的销售规模也较小。

利妥昔单抗联合化疗是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一线治疗方案。综合细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征及临床特征，恶性淋巴瘤可分为前驱细胞淋巴瘤和成熟细胞淋巴瘤，成熟淋巴细胞淋巴瘤主要分为霍奇金淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤和T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤，其中B细胞非霍奇金淋巴瘤最为常见，国内占比达66%。可分为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（SLL/CLL）、伯基特淋巴瘤（BL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）等多种亚型。其中DLBCL是最常见的，在B细胞NHL中占比54%左右。目前国内和美国NCCN均将利妥昔单抗联合化疗作为一线治疗方案，DLBCL治疗方案为R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）治疗8个周期（每21天为1个周期），HL治疗方案为R-CVP（利妥昔单抗+环磷酰胺、长春新碱、强的松）治疗8个周期。

2.2、利妥昔单抗2018年市场销售额25亿元

价格谈判后利妥昔单抗销售额实现稳定增长，全球市场在生物类似药竞争下销售额下滑。利妥昔单抗近年来国内销售额稳定增长，年复合增长率17%，2018年市场销售额达25亿元。从全球市场来，利妥昔单抗仍是该靶最大的品种，在生物类似药的竞争下，研美罗华销售规模开始下滑。

复宏汉霖生物类类似药定价较研低18%，目前逐步进入市场放量。复宏汉霖的首个生物类似药自2019年2月，国内首个生物类似药——汉利康获批上市，也正式揭开我国国产生物类似药的帷幕。在上市之初，汉利康定价1648元（10ml：0.1g），同规格相比研低28%，但罗氏拥有10ml：0.1g和50ml：0.5g两个规格，对于一般病人而言，单次使用需600mg剂量，相较之下研需10161元，类似药需9888元，价格优势不大，因此目前复宏汉霖将其生物类似药再次降价，定为1389元，单次使用需8334元，相较研降价18%，以期换取更高的市场份额。

2.3、利妥昔单抗市场空间约在50亿元

（A）年治疗费用测算：按照标准算法，DLBCL患者每年需8.57万元治疗费用，FL患者治疗三年分别需12.31、6.96和2.14万元治疗费用，复发的FL患者每年需4.28万元。

假设：

（1）根据《2015中国癌症统计》，我国每年新确诊淋巴瘤患者数量为8.82万人。根据《中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心病例10002例分析》，其中35.75%为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），10.89%为滤泡性淋巴瘤（FL），年新增患者人数分别为3.14万人和0.96万人。

（2）根据专家共识，基本所有B细胞非霍奇金淋巴瘤均为CD20阳性，存在极少数阴性情况，本次测算中按100%比例计算。

（3）假设淋巴癌患者平均体重为60kg，平均身高为165cm，则按公式BSA（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×体重（kg)-0.1529和推荐剂量=375mg/m2计算，需608mg，利妥昔单抗的两个剂型分别为100mg和500mg，因此假设每次需要两个剂型各一份。

（4）目前利妥昔单抗已经谈判经入国家医保乙类，谈判定价为2418元（10ml：100mg），8289.9元（50ml：500mg），降幅分别为34%和52%。

（5）FL患者需进行两年的维持治疗，因此对FL患者分成三类考虑，分别为首次确诊治疗，上一年维持治疗和上两年维持治疗患者，年使用支数分别为11、7和2。

（6）FL患者两年内复发率为20%，因此推算复发的FL患者为0.19万人。

（B）利妥昔单抗单产品年市场空间测算：

在谈判价格体系下，20%的渗透率对应11.31亿元的市场空间，若渗透率进一步提升至50%，市场空间将达到28亿元。

国产通过差异化定价提升产品市场渗透率，若相对于研降价20%，则在20%的渗透率情况下，年销售额为9亿元，由于B细胞非霍奇金淋巴瘤年新发患者数量较少，因此利妥昔单抗的销售规模扩大依赖于适应症的拓宽和渗透率的上升。

据弗若斯特沙利测算，中国美罗华生物类似药市场至2030年将达48亿元。美罗华是B细胞非经典霍奇金淋巴瘤的一线用药，且替代竞争产品较少，因此在医保覆盖的助力下，其渗透率也将保持较快增长。据弗若斯特沙利测算，首个美罗华单抗类似物将于2019年上市销售，随后其销售额将迅速增长，至2030年，整个曲妥珠单抗市场将达到82亿元，其中生物类似药占比40%左右。

2.4、国内CD20单抗在研情况

目前国内利妥昔单抗生物类似物研发格局竞争激烈，复宏汉霖的首个生物类似药汉利康已获批上市，达生物提交上市申请，另有7家进入临床3期。目前复宏汉霖的利妥昔单抗类似物汉利康于2019年2月获批上市，是国内首个上市的国产生物类似药，类风湿性关节炎（RA）也进入临床3期，RA患者群数量达，但单抗药物产品渗透率低，复宏汉霖的利妥昔单抗将同阿达木单抗、英夫利昔单抗以及依那西普等抗体融合蛋白共同竞争。此外达生物已报产，正大天晴、南京优科、喜康、上海生物制品、海正药业、神州细胞和华兰基因也已进入临床3期。

总体而言，利妥昔单抗国内患者数量有限，总体产品天花板较低，因此未来竞争将较为激烈。

3、VEGF——靶大分子和小分子药物种类繁多

3.1、VEGF上市品种介绍

血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）是一类刺激新生血管生成的号蛋白，它能够增强内皮细胞生存能力，促进有丝分裂，诱导毛细血管芽新生，增加微血管通透性，促进细胞迁移和抑制凋亡等多种功能。VEGF与细胞膜上相应受体VEGFR（VascularEndothelialGrowthFactorReceptor）特异性结合从而发挥作用，VEGF还可以与其受体结合形成复杂的网络号传导系统，从而调节生物体内脉管系统的发生和发展，并参与调节多种生理病理。VEGFs根据其不同亚型主要可分为五种蛋白质异构型，VEGFR也有五种，分别为VEGFR1(Flt1)、VEGFR2(KDR/Klk1)、VEGFR3(Flt4)、NP1和NP2。

正常情况下，由于血管生长停止，VEGF及其受体表达较低，仅用于维持正常血管密度和基本渗透功能。肿瘤的生长必须要血管不断供应养分，因此癌基因的激活、突变或抑癌基因的失活都会导致VEGF及其受体的大量表达。当实体肿瘤处于低氧、低pH和高压力环境中时，肿瘤细胞可表达和分泌VEGF-1和VEGF-2，VEGF受体通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，酪氨酸激酶发生磷酸化，通过介导血管通透性增加、内皮细胞增殖、游离及稳定的号通路活化，诱导内皮细胞增加表达各种组织因子、尿激酶、组织血浆酶激活剂和基质金属蛋白酶，参与心血管的生成。

以VEGF(R)为靶的药物主要可以分成三类，分别为抗肿瘤大分子药物，眼科大分子药物和抗肿瘤小分子药物。其主要治疗差异在于大分子药物在细胞外与相应受体结合，从而竞争性抑制血管内皮生长因子的号传导，阻断新生细胞生长，从而达到消灭病理细胞的作用。而小分子药物多为多位激酶抑制剂，他们进入细胞内部，和不同的代谢位结合，从而阻断蛋白合成途径，达到治疗效果。同时虽然都是以VEGF(R)为靶，但不同适应症的药物，其阻断路径和给药方式也大相径庭，眼科大分子药物主要通过眼内注射的方式直达病理细胞，从而达到治疗目的；大分子靶向抗癌药通过静脉注射的方式进行，而小分子靶向药则是通过口服的方式。

多位小分子药物上市数量多，适应症以肝癌、NSCLC等为主。从上市情况来，基于VEGF和其他位的小分子药物上市品种较多，索拉菲尼和舒尼替尼均获批多种肿瘤的一线用药，因此销售规模较大，均在10亿美元以上，而其他小分子药物目前销售规模均不超过10亿美元。中国自主研发和上市了三种VEGF的小分子药物，分别为恒瑞医药的阿帕替尼，正大天晴的安罗替尼以及和记黄埔的呋喹替尼，阿帕替尼获批胃癌和非小细胞肺癌的三线治疗，产品上市后放量迅速，2017年销售额近14亿人民币，安罗替尼和呋喹替尼均为2018年上市的新药物，安罗替尼获批非小细胞肺癌三线治疗，呋喹替尼获批结直肠癌三线治疗。

FDA共批准3个VEGF单抗和1个融合蛋白药物，国内自主研发康柏西普。与小分子药物的激烈竞争相比，目前获批的大分子药物数量并不多。

抗肿瘤药物：

（1）贝伐珠单抗于2004年被FDA获批上市销售，是第一个也是目前销售规模最大的VEGF单抗，贝伐珠单抗在多个癌种都体现出较好的临床获益，成为多个高发性肿瘤的一线用药方案，包括结直肠癌和非鳞非小细胞肺癌。此外，在胶质母细胞瘤、肾癌、卵巢癌等领域展现了较好的疗效。2017年全球销售额达66.87亿瑞士法郎。但目前贝伐珠单抗的专利已到期，且已有多款生物类似药获批上市，未来将面对较大的威胁。

（2）雷莫芦单抗于2014年获批上市，其靶为VEGFR2，获批胃癌、非小细胞肺癌以及结直肠癌的二线治疗方案，2018年全球销售额达11亿美元。

眼科：

（1）雷珠单抗于2006年被美国FDA获批上市，其主要结构为贝伐珠单抗去掉Fc段，保留Fab段，因为眼科大分子药物主要通过眼内注射的方式进行，因此罗氏对贝伐珠单抗进行改造，从而使其在眼内有较好的组织穿透性。雷珠单抗目前获批5种适应症，包括新生血管湿性年龄相关性黄斑病变（wAMD），视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿（RVO），糖尿病黄斑水肿（DME），糖尿病视网膜病变（DR），近视性脉络膜新生血管疾病（mCNV），是获批适应症最多的药物。在中国目前获批了wAMD，RVO和DME三种适应症。雷珠单抗单抗由罗氏和诺华负责销售，2018年实现67亿美元销售额，在依那西普上市以后，雷珠单抗面临较大的威胁，收入规模也随之下滑。

（2）阿柏西普于2011年被美国FDA批准上市，主要结构为VEGF-1的D2区、VEGF-2的D3区与Fc段融合，由再生元和拜耳共同负责商业化。阿柏西普目前获批湿性年龄相关性黄斑病变（wAMD），视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿（RVO），糖尿病黄斑水肿（DME），糖尿病视网膜病变（DR），比雷珠单抗少一个适应症。依那西普与VEGF结合时，通过特有的trap结构，因此特异性亲和力更强，在治疗的有效性和给药频次上，阿柏西普对比雷珠单抗相比有显著优势，因此上市后形成了对雷珠单抗强有力的威胁，销售规模也随之迅速增长，2018年实现67亿美元收入。依那西普在国内上市较慢，于2017年12月获批上市，适应症为DME。

（3）康柏西普由康弘药业研发生产，2013年获CFDA批准上市，在抗体结构上，康柏西普与依那西普较为类似，由VEGF-1的D2区、VEGF-2的D3和D4区与Fc段融合而成，因此疗效和给药频次均与依那西普相似。康柏西普在国内上市后，对雷珠单抗产生较强的竞争性，产品销售额增长迅速，2018年实现8.82亿的销售规模。目前康柏西普正在美国进行III期临床试验，未来有望成为第一个登录欧美市场的国产大分子药物。

3.2、贝伐珠单抗2018年市场销售额达21亿元

贝伐珠单抗在2017年进入国家医保后，国内销售额也呈现快速增长的良好趋势，销售额从2014年的5亿增长至2018年的21亿，年复合增长率达41%，由于贝伐珠单抗获批的两个适应症均为国内高发的癌种，预计未来销售额将继续保持快速增长的趋势。从全球市场来，贝伐珠单抗仍是该靶最大的品种，但在生物类似药的冲下销售额逐渐下滑，同时PD-1单抗等其他适用于相同适应症的药物的获批也使其市场受影响较大。

全球市场上阿柏西普继续保持领先地位，2018年销售额达67.46亿美元，雷珠单抗销售额达37.3亿美元。随着获批适应症增加的进程放缓，阿柏西普销售额增速近年来来有所下降，产品销售额天花板逐渐显现。

3.3、贝伐珠单抗市场空间约390亿元

（A）年治疗费用测算：按照标准算法，转移性非鳞非小细胞肺癌患者年治疗费用为10.79万元治疗费用，转移性结直肠癌患者年治疗费用为15.54万元。

假设：

（1）根据《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》，我国每年新确诊肺癌患者数量为78.7万人，结直肠癌患者数量为38.8万人。根据《6058例肺癌患者病理类型和临床流行病学特征的分析》，国内非小细胞肺癌占比80%，其中鳞癌占比75%。

（2）对于非小细胞肺癌，EGFR/ALK突变的患者一线用药推荐小分子靶向药，因此排除这部分患者的市场空间，中国患者中约占50%。

（3）根据专家共识，初诊晚期肺癌比例约为55%，初诊晚期结直肠癌比例约为30%

（4）假设患者平均体重为60kg，根据治疗方案，非鳞非小细胞肺癌单次需900mg，结直肠癌单次需300mg。

（5）贝伐珠单抗目前已经谈判进入国家医保乙类，谈判定价为1998元（100mg/4ml），降幅61.5%。

（B）贝伐珠单抗单产品年市场空间测算：

在谈判价格体系下，非小细胞肺癌靶向药竞争激烈，目前PD-1单抗已获批为一线用药，因此贝伐珠单抗市场将进一步受限，但总体来，国内市场目前渗透率仅7%，未来仍有较大增长空间，预计10%的渗透率可达到33.94亿元的市场空间。

国产通过差异化定价提升产品市场渗透率，若相对于研降价20%，当在非小细胞肺癌中渗透率达到10%，市场规模也将达到14亿元，当在结直肠癌中渗透率达到15%，市场空间也将达到19.7亿元。总体而言，贝伐珠单抗的适应症患者人数多，整体市场空间增长的潜力十分巨大。

据弗若斯特沙利测算，中国安维汀生物类似药市场至2030年将达92亿元。贝伐珠单抗在发病率较高的非鳞非小细胞肺癌和结直肠癌中均作为一线用药推荐使用，且其目前已纳入医保覆盖范围，未来产品渗透率将保持较快的提升速度，且贝伐珠单抗在其他适应症中也具有较好的治疗效果，未来使用范围将进一步扩大，因此产品的市场空间广阔。据弗若斯特沙利测算，首个贝伐珠单抗类似物将于2019年上市销售，随后其销售额将迅速增长，至2030年，整个贝伐珠单抗市场将达到187亿元，其中生物类似药占比50%左右。

3.4、眼科疾病市场空间测算

（A）年治疗费用测算

假设：

（1）根据南方所统计，国内wAMD患者数量约为300万人，DME患者数量约为400万人，RVO患者数量约为300万人，pmCNV患者数量约为160万人。

（2）根据病理学特征，眼科疾病一般累计双眼，因此在计算时按每人两眼计算。

（3）雷珠单抗和康柏西普经价格谈判已进入医保覆盖，其中雷珠单抗5700元（10mg/ml，0.2ml），康柏西普5550元（10mg/ml，0.2ml），分别降价25%和17%。阿柏西普2018年上市销售，目前定价为5850元（40mg/ml，0.1ml）。

（4）雷珠单抗和康柏西普每支剂量可以注射治疗wAMD、RVO和pmCNV四次，可供两人使用，考虑到国内实际情况，患者测算时假定存在两人拼针使用，阿柏西普每支可供一人双眼使用，因此不考虑拼针。雷珠单抗DME适应症每次0.3mg，一支可供3人使用，因此每人每年需使用4支。

（B）康柏西普市场空间测算：

眼科生物药竞争格局趋于稳定，产品降价可能性较小，康柏西普优势显著。目前雷珠单抗和康柏西普均经过价格谈判，阿柏西普国内定价也与两者量差不大，产品格局基本稳定，未来进一步降价的空间和可能性也较小。目前国内眼科疾病商业化难度主要在于居民对疾病的认识程度不高，目前雷珠单抗和康柏西普在wAMD患者中渗透率均较低，未来随着医生和患者教育的覆盖面扩大，产品渗透率有望不断提高。康柏西普在疗效和价格上均有较大优势，且目前已纳入医保覆盖范围，未来渗透率有望不断上升。

自降价纳入医保后，康柏西普效率增长迅速。2018年康柏西普销售收入8.82亿元，同比增长42.72%，考虑到康柏西普2017年纳入医保后降价17.5%，实际销量增速超过50%。

拓宽适应症助力产品放量，康柏西普未来销售额有望超过30亿元，海外临床试验进展顺利。目前康柏西普获批wAMD、pmCNV和DME3个适应症，RVO适应症进行III期临床，有望2020年获批。此外，康柏西普在美国的III期临床试验获得FDA临床试验特别方案评审（SPA），全球多中心临床已于近期开展，海外临床进展稳步推进。

3.5、国内VEGF单抗及融合蛋白在研情况

国内贝伐珠单抗生物类似药竞争激烈，齐鲁制药率先报产，8个产品进入临床III期。由于非小细胞肺癌是国内发病率最高的肿瘤，贝伐珠单抗作为其一线用药，生物类似药的相关在研产品数量众多，且已有9个产品进入临床III期以后，预计未来2-3年将有多个产品获批上市，可能会面临比较激烈的价格战。雷珠单抗、雷莫芦单抗和抗体融合蛋白的在研产品数量较少，且大部分都在临床早期。

4、EGFR——目前以小分子药物为主

4.1、EGFR上市品种介绍

EGFR（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）是EGFR是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，由癌基因c-erbB1的编码表达。EGFR位于细胞膜表面，通过与配体（EGF和TGFα）结合来激活，激活后，EGFR由单体转化为二聚体，激活细胞内的激酶通路。EGFR过表达或过度活化导致的突变已经被证实与许多癌症相关，包括肺鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤和头部或颈部的上皮性肿瘤。

以EGFR为靶的药物主要为小分子酪氨酸激酶抑制剂，上市单抗数量较少，且市场表现一般。目前美国上市的EGFR单抗有三种，分别为西妥昔单抗、帕尼单抗和耐昔妥珠单抗。

• 西妥昔单抗是人鼠嵌合单抗，其与受体结合力能力强，是最开始用于K-Ras野生型、EGFR过表达转移性结直肠癌的一线用药。但与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗的要求适用人群是K-Ras野生型，适用人群相对受限，临床研究表明西妥昔单抗和贝伐珠单抗在临床效果中不存在显著差异，而西妥昔单抗作为嵌合单抗，免疫性更大，因此贝伐珠单抗在副作用上存在一定优势。西妥昔单抗目前获批的适应症也较少，这也局限了产品的放量。

• 帕尼单抗是EGFR过表达、RAS野生型转移性结直肠癌的一线用药，在临床试验中和西妥昔单抗具有相似的表现。

• 耐昔妥珠单抗的适应症为鳞状非小细胞肺癌，其与化疗的三联方案在EGFR阳性的鳞状非小细胞肺癌患者中可延长PFS和OS期，因此获批一线用药。但因为符合要求的适应症人群数量较少，且仅有1.6月的微小生存优势，因此销售规模较小，仅为0.1亿美元。

• 国内自主研发产品尼妥珠单抗获CFDA批准用于晚期鼻咽癌患者，且已纳入医保覆盖范围，但鼻咽癌发病率较低，约每年6万人左右。

小分子的主要适应症为非小细胞肺癌，竞争激烈，基于耐药性推出三代产品。以EGFR为靶的小分子药物包括酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKls)和多靶受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，前者可以抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性，后者可以使下游的蛋白激活发生磷酸化，通过自身磷酸化结合SH2结构域的磷酸化酪氨酸副号。基于EGFR突变的小分子药物是非小细胞肺癌的主要靶向治疗药物，在非鳞非小细胞肺癌患者中，约有50%的患者存在EGFR突变，其中近90%的EGFR基因突变是19外显子缺失突变（19del）和21外显子突变（L858R)。此外，20号外显子的突变（T790M为主，插入突变）是EGFR-TKI主要的耐药因，目前针对该靶的在研药物数量众多。

目前全球上市超过70个小分子靶向药，根据作用机理主要可分为三代。

• 第一代：主要代表药物为吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美纳)，他们在化学结构上都具有相同的喹唑啉母环，作用机理为与过表达或过度活化的EGFR上ATP结合位可逆地结合，抑制EGFR磷酸化酪氨酸残基的形成。在使用第一代药物后，耐药性问题凸显，EGFR-T790M突变约占临床耐药病人的60%以上。

• 第二代：主要代表药物为阿法替尼、来那替尼和达克替尼。他们都是EGFR和HER2的不可逆抑制剂，治疗机理为（1）竞争性地占据EGFR上ATP结合位外；（2）与EGFR附近所特有氨基酸残基发生烷基化作用或共价键结合，对EGFR实现不可逆抑制。第二代药物可以克服T790M突变引起的治疗耐药性。

• 第三代：主要代表药物为甲磺酸奥希替尼，它是一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，可以治疗治疗T790M突变阳性非小细胞肺癌。

4.2、西妥昔单抗2018年市场销售额4亿元

尼妥珠单抗在2017年进入国家医保后，销售额增长较快，2018年达到4.23亿元，而西妥昔单抗与2018年进入第三批国家谈判，因此进入医保时间较晚，截止2018年销售额并没有太大增长。全球市场来，西妥珠单抗随着竞品的不断增加，销售开始出现下滑。

4.3、西妥昔单抗市场空间约110亿元

年治疗费用测算：按照标准算法，Ras野生型结直肠癌患者年治疗费用为13.86万元，总市场空间达112.93亿元，由于西妥昔单抗2018年下半年进入医保，因此目前渗透率较低。

假设：

（1）根据《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》，我国每年新确诊结直肠癌患者数量为38.8万人，其中晚期占比30%-40%;

（2）Ras野生型在结直肠癌患者中占比约60%;

（3）根据专家共识，初诊晚期肺癌比例约为55%，初诊晚期结直肠癌比例约为30%;

（4）假设患者平均体重为60kg，身高165cm，经计算BSA=1.62，，据治疗方案初始648mg，维持需405mg，假设接受6个月治疗周期;

（5）根据国家抗肿瘤药谈判结果，西妥珠单抗定价为1295元（20ml:0.1g）。

4.4、EGFR在研药物

以EGFR为靶的单抗在研药物数量较少，目前2个西妥昔单抗类似物处于临床3期。从临床和审批情况来，以EGFR为主要靶的单抗药物在研数量较少，仅【科伦药业(002422)、股吧】、迈博太科的西妥昔单抗类似物和安进的帕尼单抗处于临床3期，适应症均为转移性结直肠癌，上市后将与贝伐珠单抗展开竞争，但由于贝伐珠单抗早于西妥昔单抗进入医保覆盖范围，目前渗透率较高。

5、TNFα——自身免疫疾病主要靶

5.1、TNFα上市品种介绍

肿瘤坏死因子（TumorNecrosisFactor）是一种多效因子，参与人体内的多条代谢通路。TNF最早于1975年由Carswell研究发现，他在实验中观察到经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠杆菌内毒素后，血清中产生一种能使移植肿瘤发生出血和坏死的物质，这就是TNF。目前其功能主要有六种：（1）杀伤或抑制肿瘤细胞；（2）提高中性粒细胞吞噬活动；（3）抗感染；（4）内源性热源质，引起发热；（5）促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化；（6）促进细胞增殖和分化。TNF分为两种，由巨噬细胞产生的为TNF-α，由T细胞产生的淋巴毒素为TNF-β。

TNF-α的主要作用是调节免疫细胞的功能，是自身免疫疾病的主要靶之一。它作为一种内源性致热，能够促使发热，引起细胞凋亡，通过诱使产生IL1和IL6引发败血症，引起恶病体质，引发炎症，阻止肿瘤发生和病毒复制等。TNF-α生产的失调被认为与许多人类疾病有关，包括阿兹海默氏症、银屑病、癌症、重性抑郁障碍、肠炎等。目前以TNF-α为靶的抑制剂主要为抗体类药物，适应症主要为自身免疫疾病，FDA目前已获批五种以TNF-α为靶的研大分子药物，国内分别有三个进口药品和三个国产药品获批。

阿达木单抗海外一骑绝尘，国内益赛普先发优势显著。阿达木单抗上市以来凭借显著的治疗优势、安全性和便捷的注射方式，在市场上大受欢迎，并不断获批多种自身免疫疾病。2017年，修美乐全球销售额实现184.27亿美元，同比增长14.6%，相比第二名来那度胺多了100亿美元，同时增速不减，可谓一骑绝尘。但与海外的追捧相比，修美乐在国内的表现并不如人意，整体销售规模不足1亿元。主要因在于药品价格昂贵，且没有医保覆盖，患者使用意愿低。目前国内销售额最大的是最先上市抗体融合蛋白药物益赛普，2017年益赛普的市场占有率达60%。

治疗费用国产和进口差距悬殊，产品竞争加剧，将面临进一步降价。综合对比国内获批的6种TNFα抗体药物，依那西普和阿达木单抗年使用费用达到近20万元，且基本无医保覆盖，这是限制产品放量的主要因素。而国产融合蛋白则定价相对较低，每年仅需5-6万元治疗费用，且目前已纳入国家医保覆盖，预计未来TNFα药品仍将由国产产品主导。而由于目前已经有3家国产厂商推出融合蛋白药物，未来产品在招标中将面临比较严峻的价格战，若考虑到国家带量采购的影响，降价风险将进一步加大。

5.2、自身免疫疾病市场总规模16亿元，国产占比高

国内自身免疫疾病总市场达16亿元，其中4款国产药物市场合计14.72亿元。国产融合蛋白由于纳入国家医保，因此在价格上相比进口产品性价比更高，目前进口药物中销售规模最大的为英夫利昔单抗，整体规模约4亿，全球销售额第一的修美乐国内市场表现不佳，主要因在于没有医保覆盖和定价较高。

自身免疫性疾病病程长，患者主动治疗率低，增强患者教育和加大医保覆盖范围是关键。

类风湿性关节炎（RA）：根据《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》，中国大陆地区发病率为0.42%，据此推算国内类风湿性关节炎患者数量约为583万人。类风湿性关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫疾病，男女患病比率约为1:4，长期患病将致残，我国RA15年以上致残率达61%。但由于疾病认识水平低，以及属于渐进式疾病，因此患者早期意识率低，RA患者从出现典型的多关节肿痛及晨僵等症状到确诊中位期为6个月，25%的患者经1年以上才确诊。

强直性脊柱炎（AS）：根据《强直性脊柱炎的诊断和治疗骨科专家共识》，我国强制性脊柱炎患病率在0.3%左右，预计全国有417万名患者。AS是一种结缔组织疾病，主要侵犯骶髂关节，脊柱关节，椎旁软组织和外肘关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和关节强直，患病率0.3%，男女比：2~3:1，从初次出现慢性症状到确诊一般需要5-10年。

银屑病：根据《中华皮肤性病学杂志》的银屑病流行病学调研，我国银屑病患病率为0.47%，预计全国有653万名患者，但仅有20%的患者选择到医院就诊。银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，病程时间长，发展初期仅为炎性红色丘疹，随后逐渐扩大为棕红色斑块。整体对人的日常生活影响不大，因此患者的就诊率较低，且愿意支付较高就诊费用的意愿也很低。

5.3、TNFα在研药物

阿达木单抗生物类似药竞争激烈，已有三家进行报产。虽然阿达木单抗在国内市场表现不佳，但其出色的全球市场表现仍吸引了众多厂商进行研发生产，目前国内已有3家企业进入报产阶段，分别为海正药业、达生物和百奥泰，此外复宏汉霖和江苏众合已进入临床III期，预计国内阿达木单抗生物类似物不日即将获批，未来国产厂商将如何推进其商业化也值得人期待。

6、其他靶

此外，国内还有诸多企业布局RANKL、IL-6、PCSK9、CTLA-4等海外已有相关上市单抗的靶。

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（报告来源：国元证券；分析师：金红、刘慧敏、汤芬芬）