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未来三年,恒瑞抗肿瘤创新药即将爆发值得关注的医药时

  • 作者:就问你帅不帅
  • 2019-02-19 11:35:23
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未来三年,恒瑞抗肿瘤创新药即将爆发

值得关注的 医药时间 昨天

近日,恒瑞公布2018年年报,公司实现营业收入174.18亿,比去年同期增长25.89%,在全国经济不景气的情况下,恒瑞能交出这样漂亮的成绩单,在业内引起轰动。

2018恒瑞业绩的增长,主要得益于三大产品线,其中肿瘤药品销售额较去年增长29.23%,营业额达到73.9亿,是恒瑞占比最大的产品板块,也是恒瑞业绩收入最主要的来源之一。此外,影像线产品增长22.67%,麻醉线产品增长29.25%。

因前期的重磅投入,现今的恒瑞已到了收获的季节,已经获批的重磅抗肿瘤创新药阿帕替尼和吡咯替尼在市场上将大放异彩,而处于研发阶段的多款抗肿瘤产品,如PD-1单抗、PD-L1单抗、AR抑制剂、PARP 抑制剂和CDK4/6抑制剂在未来三年将陆续获批,成为恒瑞未来业绩增长的最重要因素。

今天,我们就来重聊一聊恒瑞的抗肿瘤创新药。

恒瑞已经获批的抗肿瘤药

恒瑞是国内抗肿瘤药的龙头企业,自1994公司第一个抗癌药依托泊苷上市以来,几乎每隔一两年就有新的抗肿瘤产品批获批。多西他赛和奥沙利铂是国内的首仿品种,涵盖了乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结直肠癌几个较大癌种,市场占有率较高,但竞争厂家较多,在抗癌药医保降价以及带量采购的大背景下,未来增速可能放缓。另外几个核心品种伊立替康、来曲唑、替吉奥、卡培他滨也是各大癌种的基础化疗用药,竞争对手较少,有望继续给公司带来一定的收入增长。

恒瑞已经获批的抗肿瘤药产品


恒瑞2017 年销售额 1 亿以上抗肿瘤药市场情况

在A股医药市场中,恒瑞医药不仅是行业的龙头,在创新研发成果上也位居国内医药行业的龙头地位。公司抗肿瘤创新药管线布局全面,涵盖了免疫疗法、靶向小分子、以及溶瘤病毒等多个热门治疗方向。

恒瑞是国内最早进行抗肿瘤创新研发的企业之一,从十几年前就已开始布局,现如今已有两款自主研发的重磅抗肿瘤创新药阿帕替尼和吡咯替尼,这些已获批抗肿瘤创新药的市场空间有望继续扩大,如阿帕替尼目前正开展多项联合疗法,未来销量有望随着PD-1等其他药物的上市带来新一轮的增长,2018年预计销售额17亿元。吡咯替尼也正在进行新适应症的拓展研究,如HER-2阳性的胃癌和非小细胞肺癌,我国肺癌和胃癌的年发病人数分别为78.2万和41万人,HER-2阳性突变率分别约为3% 和13%。

恒瑞的研发策略


公司的研发策略大致可以分为两种模式:

第一,针对国际热门靶进行的Follow-on模式的创新,这种模式的特是研发的靶已经经过国外临床一定的验证,有的甚至已有成功上市的药物,因此研发成功率较高,风险较低;

第二种模式是,借助公司丰富的产品管线,进行自有产品的战略组合式的研发,在国外已有多个成功获批的组合疗法,特是可以带来较大的疗效改善,另外,组合疗法中获批的新产品可以带动老产品新一轮的增长。

恒瑞现有的抗肿瘤药研发管线


公司抗肿瘤创新药的研发管线中,有多个重磅产品,如覆盖数十种癌种的肿瘤免疫疗治疗药物PD-1 (报产)/PD-L1(III期)单抗、HR+/HER2-乳腺癌的重磅产品CDK4/6抑制剂(II期)、前列腺癌领域的 me-better二代AR抑制剂(III期)以及卵巢癌领域重磅的靶向药PARP抑制(II期)。预计这几款产品在未来2-3年内将逐步获批上市,成为公司未来业绩增长的重要来源。

恒瑞抗肿瘤创新药研发管线


重磅产品(1)——PD-1/PD-L1单抗

重磅产品——PD-1/PD-L1单抗,未来公司50亿销售峰值的大品种。肿瘤免疫疗法是新兴的抗肿瘤疗法,主要是通过解除肿瘤细胞对免疫细胞功能抑制作用,从而激活人体的免疫功能来杀伤肿瘤细胞, 这种疗法具有起效时间持久、抗肿瘤谱广和毒性低的优,是近几年抗肿瘤药物研发的热。PD-1/PD-L1 单抗是目前肿瘤免疫治疗领域疗效最好且应用最广泛的药物,目前全球已有8种PD-1/PD-L1单抗上市。

由于获批适应症较多,PD-1/PD-L1的市场空间非常大,2017年实现了100多亿的全球销售额,另外随着新适应症的不断获批以及不断渗透到全球其他国家,PD-1/PD-L1单抗市场在未来10年将继续增长。据 Frost&Sullivan的预测,到2030年PD-1/PD-L1的全球市场规模将增加至789亿美元。

全球 PD-1/PD-L1 单抗市场预测

数据来源:Frost&Sullivan

国内直到2018年下半年才开始有PD-1单抗获批上市,目前已有4款PD-1产品获批上市,恒瑞的PD-1 单抗目前处于报产阶段,PD-L1处于III期临床,另外还有十几家药企的PD-1/PD-L1处于不同的临床研究阶段,预计未来国内PD-1/PD-L1市场竞争将非常激烈。

但像PD-1/PD-L1这类创新药的销售非常依赖公司的学术推广能力,像恒瑞医药已经有了阿帕替尼和吡咯替尼的临床推广经验,在未来的市场竞争者会具有较大的优势。目前公司有关PD-1/PD-L1的临床项目多达58个,进入到III期临床的适应症种类是国内最多的。

国内 PD-1 上市申请情况

数据来源:CDE

恒瑞进入 III 期的 PD-1/PD-L1 情况

来源:Clinicaltrials

PD-1适用症广泛,几乎全瘤种覆盖,市场空间非常大,由于目前PD-1主要是在末线患者中使用,这类患者人数无法精确计算,因此用每年全国癌症死亡人数来大致代替肿瘤末线病人数量,年治疗费用根据已获批的国产PD-1披露的价格,大概为10万元(赠药后),未来PD-1将有极大可能进入医保,假设PD-1 单抗的渗透率可以达到20%,恒瑞市场份额假设20%左右,恒瑞PD-1单抗的销售峰值可达46亿。PD-L1 目前国外获批的适应症主要是非小细胞肺癌和尿路上皮癌,且要与PD-1争夺市场,市场空间相对小很多,测算销售峰值在7亿元左右。

重磅产品(2)—CDK4/6抑制剂

这是恒瑞下一个30亿的乳腺癌重磅产品。周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6) 是细胞周期的关键调节因子,通过与cyclin D形成复合物,磷酸化Rb,释放E2F,从而触发细胞周期从DNA 合成前期(G1期)进入到DNA 复制期(S1期)。在ER+乳腺癌中,CDK4/6-cyclinD-Rb通路是ER号的关键下游靶标,阻断CDK4/6激酶活性,就能抑制肿瘤细胞增殖和生长。

目前全球有三款CDK4/6抑制剂获批,分别是辉瑞的帕博西尼、诺华的瑞博西尼和礼来的Abemaciclib,三大CDK4/6抑制剂难分伯仲,但帕博西尼具有非常明显的先发优势,2017年的全球销售额高达31.26亿元,位列2017年全球畅销药第33名。

帕博西尼于2015年获得FDA批准,联合来曲唑用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗,帕博西尼的PALOMA-2研究的结果显示,联合来曲唑治疗HR+/HER2-的患者的mPFS(中位无进展生存期)长达24.8月,而接受来曲唑单药治疗患者的mPFS仅为14.5月。

辉瑞的帕博西尼于2018年8月获批中国上市,礼来和诺华在中国的全球多中心临床也分别进入到II 期和III期。国内企业中恒瑞进度最快,与来曲唑联用治疗HR+/HER2-的乳腺癌已进入到II期,预计未来两到三年内获批上市,按照美国价格的1/4来定价,人均年用药金额大概为20万元,假设恒瑞的市占率为30%,该药的销售峰值能达到30亿元。

国内 CDK4/6 研发进度

来源:Clinicaltrials


重磅产品(3)—AR抑制剂

这是一款副作用明显低于国外同类产品的me-better产品。AR抑制剂又称雄激素受体抑制剂,通过抑制雄激素受体,阻碍雄激素发挥相应的生物活性。体外试验证实,AR抑制剂能够抑制前列腺癌细胞的增殖,并促进其凋亡。

全球第一个AR抑制剂是1983年上市的氟他胺,1995年进入国内市场,后又相继开发了尼鲁米特和比卡鲁胺,都是通过优化氟他胺的结构得到的。

恩杂鲁胺是第二代AR抑制剂,抗AR的效应比比卡鲁胺强数倍,该药于2012年获FDA批准用于转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)的治疗。几乎所有的晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后,都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌。该药上市后即成为重磅炸弹级产品,2017年全球销售额为25.25亿美元。

国内目前上市的AR抑制剂只有氟他胺和比卡鲁胺,安斯泰来已于2018年4月份提交了恩杂鲁胺的上市申请。2018年11月,恩杂鲁胺在国内的专利被挑战成功,意味着很快国内就会有多家企业开始仿制恩杂鲁胺。

恒瑞医药的SHR-3680是结构优化的二代AR抑制,相较于恩杂鲁胺,SHR-3680具有多种优势, 体外试验证实二者的药效相似,但在人体内SHR-3680更难通过血脑屏障,因而大大降低了癫痫副作用的发生率;SHR3680在体外对大部分CYP酶无活性,而恩杂鲁胺是一种强CYP3SA4诱导剂和一种中等CYP2C9/CYP2C19诱导剂,意味着SHR-3680具有更小的药物相互作用;相较于恩杂鲁胺,I期和II期试验显示在mCPRC(去势抵抗的前列腺癌)病人中,相同剂量下,SHR3680可以诱发更强的PSA反应,且疲劳事件的发生率更低。

恩杂鲁胺美国市场情况(截止到 2018.10.31)

国内 AR 抑制剂研发进度

恒瑞的SHR-3680已进入到临床III期,预计未来两三年内上市,按照美国价格的1/4来定价,人均年花费金额大概为22万元,假设恒瑞的市占率为30%,该药的销售峰值可达到10亿元左右。

重磅产品(4)—PARP抑制剂


其卵巢癌适应症已进入II期临床,PARP又称聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,它是一种重要的DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用,在正常细胞中,当抑制PARP酶的作用后,还可启动细胞内的同源重组修复机制(HRR)对DNA损伤进行修复,但当某些肿瘤细胞内的BRCA基因发生突变和缺失时,HRR机制也会失效,最终导致肿瘤细胞凋亡。

目前全球已上市的PARP抑制剂有四款,分别是阿斯利康的奥拉帕利、Clovis Oncology公司的Rucaparib、Tesaro公司的Niraparib以及辉瑞的Talazoparib。

奥拉帕利于2018年8月在国内获批上市,填补了国内卵巢靶向治疗的空白,适用于BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌化疗后的单药治疗。临床试验结果显示,相比安慰剂对照组,奥拉帕利能让患者的无进展生存期(PFS)翻倍,并将死亡风险降低65%,而对于BRCA突变铂敏感复发的卵巢癌患者, 使用奥拉帕利维持治疗vs安慰剂的mPFS分别为19.1个月和5.5个月。

国内的PARP抑制剂已有多家企业布局,进展最快的是再鼎医药和百济神州,恒瑞医药紧随其后,目前处于II期临床,根据已完成的I期临床试验结果,SHR3162与奥拉帕利相比具有更好的吸收性和较低的贫血事件发生率,并取得了与奥拉帕利相近的疗效。

PARP 抑制剂国内研发进度

HR-3162预计未来两三年内获批上市,按照美国价格的1/4定价,人均年金额大概为20万元,假设恒瑞的市占率为30%,该药的销售峰值约为10亿元左右。

其他


(1)SHR-1701——PD-L1/TGF-β双功能抗体,免疫疗法协同抗肿瘤

TGF-β1由肿瘤非免疫微环境中的基质细胞所分泌,并在肿瘤细胞的迁移、浸润、进展和转移过程中都发挥重要作用。

PD-L1/TGF-β双功能抗体在抑制PD-L1的基础上,靶向中和肿瘤微环境中的TGF-β1,产生协同抗肿瘤作用。目前国际上First-in-class的同类产品有默克的M-7824,在I期临床展现了良好数据,二线治疗NSCLC,PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的ORR为40.7%,在PD-L1高表达的群体(PD-L1>80%)中,M7824的ORR高达71.4%。

该药目前临床研究项目已达13项,临床进度已进入到II期,主要研究的适应症有HPV相关肿瘤(II)、前列腺癌(II)、乳腺癌(I)、SCLC(I/II)、胰腺癌(I/II)、结直肠癌等(I/II)、NSCLC(II)。恒瑞SHR-1701紧随其后,目前处在I期临床阶段,适应症为晚期实体瘤。

(2)SHR-1702——Tim-3单抗,与PD-1联用治疗免疫疗法耐药问题

Tim-3又称T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3,是TIM家族的一个受体蛋白,同PD-1一样,也是一种免疫检抑制剂,与配体(包括Galectin-9, Ceacam-1,PtdSer和HMGB1四种配体)结合后,促进免疫耐受,发挥重要的下调免疫功能的作用,促进肿瘤发生免疫逃逸。在独立实验中,当抗Tim-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生,未来随着免疫疗法PD-1/PD-L1的广泛使用,耐药问题会日益严重,因此现在研发解决免疫疗法耐药问题的药物具有很重要的意义。

目前国际上在研的企业有五家,分别是诺华、Tesaro、礼来、百济神州和恒瑞,诺华、Tesaro、礼来和百济神州的Tim-3单抗临床研究主要集中在与自家的PD-1/PD-L1单抗联用,进展最快的是Tesaro的TSR-022,已经入到II期临床,恒瑞的SHR-1702已获批临床批件,即将开展I期临床研究,预计临床试验方案也会采用与恒瑞PD-1联合用药的策略。

(3)SHR-1603——CD47单克隆抗体,对标全球First-in-class具有更优的安全性和近似的有效性。CD47也称整合素相关蛋白,CD47可以与巨噬细胞表面SIRPα受体结合,产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。几乎所有的肿瘤细胞和组织都高表达CD47,因此开发出CD47单抗与肿瘤细胞表面过表达的CD47结合,可以解除过表达的CD47号通路对巨噬细胞的吞噬作用,从而达到杀死肿瘤细胞的目的。

针对CD47这一靶的候选药物目前全球范围内都还处于中早期的阶段,研发进度最快的是Forty Seven公司,已经入到临床II期,研究的策略也偏向于联合用药,主要是与肿瘤靶向抗体或与免疫检抑制剂联用,公司于2018年11月份宣布了Hu5F9-G4与利妥昔单抗(rituximab)联用治疗治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)和滤泡性淋巴瘤(FL)的1期试验结果,取得了令人瞩目的积极结果,ORR达到50%。

恒瑞是国内最先获CD47单抗临床批件的企业,目前正在进行I期临床研究。SHR-1603在临床前展现出了优于Hu5F9-G4的安全性和与Hu5F9近似的有效性。紧随其后的是达生物和宜明昂科生物。

国内外 CD47 单抗研发进度

来源:Clinicaltrials

借助丰富的产品管线,进行自有产品的战略组合


国际上已经获批了多个免疫组合疗法,如Opdivo与CTLA-4联合用于黑色素瘤的一线治疗,Opdivo与多西他赛联合用于非小细胞肺癌的二线治疗。

恒瑞的化疗品种、阿帕替尼和贝伐珠单抗类似物都在进行和PD-1联合用药的临床研究,一旦获批,这些已上市品种将实现新一轮的业绩增长。

SHR-1210与阿帕替尼的组合疗法在前期的临床试验中取得了非常惊艳的临床数据,其I期临床结果在2018年的ASCO大会上进行了报告,结果显示在晚期肝细胞癌上的ORR达到50%,入组的是一线药物索拉非尼治疗失败的病人。

索拉非尼在一线治疗中的ORR也不到10%,二者组合后可以实现对肝癌的突破性疗效。肝癌是我国第四大高发肿瘤,每年有36万人发病,32万人死亡,目前国内以开展了与索拉非尼头对头的III期临床,一旦III期临床取得成功,未来会成为肝癌的一线疗法。该组合疗法也即将在美国同步开展III期临床。

恒瑞自有创新品种组合疗法临床研究进展

来源:Clinicaltrials

预计创新药销售峰值可达 150 亿

已获批抗肿瘤创新药阿帕替尼和吡咯替尼上市时间不长,将继续释放市场潜能。PD-1、吡咯替尼、CDK4/6是公司未来30亿左右的重磅产品,届时恒瑞抗肿瘤板块产品的结构将从仿制药为主调整为以创新药为主,恒瑞也将完成向创新型研发企业的转型,从而具备源头创新的实力和资本。

未来三年内,预计公司将会有多个抗肿瘤创新药获批上市,阿帕替尼、吡咯替尼、PD-1单抗、PD-L1单抗、AR抑制剂、PARP 抑制剂和CDK4/6抑制剂的销售峰值将达到150亿元左右。公司研发管线中处于早期临床的多个热门靶药物是公司下一个十年业绩增长的主要来源。

恒瑞抗肿瘤创新药上市时间和销售峰值预测

本参考莫尼塔研究。 


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