PD-1同质化竞争惨烈，恒瑞价格猛降，联合疗法对拼双抗求活路

——凛冬将至——

我们正处于做药的黄金时代，PD-(L)1靶的成功，使得肿瘤免疫治疗进入史无前例的盛况。任何理论上的可成药的靶，如CD47、LAG3、OX40、TIGIT，在资本热潮的助推下，都有大量的Biotech企业在探索。都在预测PD-(L)1之后下一个引领肿瘤免疫治疗时代的新君究竟是哪一个靶。

而为何大家对于这PD-(L)1曾经的旧王开始淡呢？与早已经预料到的PD-(L)1赛道的同质化竞争以及年底的医保降价谈判有关。

对于此次的医保谈判，现有的PD-(L)1厂家纷纷必须拼尽全力，力保能入一个癌种，未来的PD-(L)1商业推广模式一定是低价加联合用药，所以，能占据哪个医保适应症，将决定未来还能分多少蛋糕。特别是对于Biotech赛道的off-label 推广，国家不会再睁一只眼闭一只眼。

鉴于医保谈判，降价幅度是重要加分项，近期，恒瑞医药的PD-1艾瑞卡，便推出了“全年药费39600元”的第四季度大促销活动。而在此前，算上赠药，艾瑞卡年花费要在12万元左右。这种降价幅度，直接打懵了一众PD-(L)1现有厂商，对于还等待上市的PD-(L)1厂家来说，究竟还推不推现有临床PD-(L)1项目，将来定价能不能回本，都已经成为不得不面对的现实问题。

——Combo疗法与双抗，短兵相接——

PD-1 联合 VEGF

随着PD-(L)1产品的不断上市和医保谈判,PD-(L)1未来的商业竞争模式已定: &34;单抗+&34;的联合疗法冲现有各癌种的一二线标准疗法。恒瑞敢于降价的底气也来自于其卡瑞丽珠单抗联合疗法数据的亮眼。

JCO发表:恒瑞PD-1联合阿帕替尼用于宫颈癌单臂2期研究结果 一中有整理过相应的试验数据。2020年10月14日，JCO在线发表了恒瑞PD-1联合阿帕替尼用于宫颈癌单臂2期的研究结果。数据表明，联合疗法二线治疗晚期宫颈癌客观缓解率（ORR）达到55.6%，中位无进展生存期（PFS）达8.8个月。这是目前发表的首个评估抗PD-1抗体联合VEGFR抑制剂用于晚期宫颈癌患者的研究。

PD-1/CTLA-4 双抗

如果将PD-(L)1成为肿瘤免疫1.0时代的王者的话，那么双特异性抗体及多特异性抗体就有可能称为肿瘤免疫2.0时代的领跑者。

目前，双抗赛道，相较于一片红海的单抗及生物类似药赛道，相对还算宽松，作为双抗的领头羊，康方生物自主研发的、全球首创的新型肿瘤免疫治疗新药PD-1/CTLA-4双特异性抗体新药Cadonilimab（研发代号AK104）的研发进展情况，自然牵动不少人的关注。

在近日举办的2020中国肿瘤免疫治疗会议上，康方生物发布了AK104用于经标准治疗后的复发或转移性宫颈鳞癌的阶段性疗效和安全性数据。

数据显示，Cadonilimab用于经标准治疗的复发或转移性宫颈鳞癌的阶段性数据的客观缓解率（ORR）达47.6%，与PD-1单药或PD-1联合CTLA-4联合用药相比，在疗效上显着提升；同时，最为重要的安全性方面，Cadonilimab非常有效地降低了联合用药中出现的毒副作用，3级及以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率仅为12.9%，安全性与PD-1单药疗法相当。数据相当亮眼，Cadonilimab疗效数据显著优于联合疗法。

来自于康方官网

PD-1/VEGF双抗

而更让人值得期待的是，康方生物还在研的PD-1/VEGF 双特异性抗体 AK112，在近日在北京举办的2020中国肿瘤免疫治疗会议上，康方生物发布了其自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体（AK112）最新的Ia期剂量爬坡临床研究初步喜人数据，研究显示AK112针对PD-1不敏感型实体瘤患者效果良好。

目前AK112已经在澳洲和中国开展I临床研究，最初剂量递增阶段的临床研究结果令人鼓舞。在有至少经历过一次肿瘤评估并对PD-1抑制剂不敏感或接受过PD-1抑制剂治疗的11例晚期实体瘤患者中，共有4例达到了缓解(客观缓解率(ORR)36%), 共7例肿瘤缩小且疾病稳定(疾病控制率(DCR)64%)。

来自于康方官网

目前越来越多的证据表明抗血管生成药物和PD-(L)1抑制剂具有协同作用，其机制可能是VEGF不仅能增加新生血管形成促进肿瘤生长、侵袭和转移，还具有一定的肿瘤免疫抑制作用，在免疫反应的效应阶段抑制肿瘤T细胞的功能。通过靶向阻断肿瘤微环境中的VEGF，不仅能抑制肿瘤血管的生成、肿瘤生长和肿瘤转移，而且可以激活一部分免疫细胞，使更多的免疫细胞浸润至肿瘤组织中，所以，未来，联合疗法与双抗的巅峰对决，很有可能来自于PD-(L)1+VEGF抑制剂的联合疗法与PD-1/VEGF双抗。

——双特异性抗体在研项目——

目前来，双抗的赛道也开始热烈起来，不仅外企布局深远，在PD-（L）1赛道杀的天昏地暗的不少企业，也开始纷纷布局双抗。

对于双抗未来的商业模式，正如诺华百亿美金杀入,PCSK9赛道再起波澜,康方生物如何卡位制胜 一所讲，在临床试验早期，同时开多项适应症的临床，正如高瓴资本投资Biotech领域的策略一样，多线投资各企业早期融资，只要从中跑出一匹黑马来，自己就能赚的盆满钵满。在临床试验中，要时实跟进最新数据结果，当断则断，不要all-in全部适应症，可以说，双抗的竞争在立项时就已经开始了，正如PCSK9一样，面对集采价格更低的他汀，依然难以撼动王者地位，从我所知晓的17年就开始观念教育，到现在，改变医生观念的成功率有几何？主要的策略还是主抓他汀不耐药患者及联合他汀降血脂，这两条路子同时进行。对于双抗同样如此，单抗下一步策略绝对是联合用药，而双抗相比于单抗联合单抗、化药、其他靶的生物药，疗效究竟高多少，副反应是否远低于Combo，都是未知。所以，在适应症布局早期，就需要着手勾勒未来这一适应症的相关指南推荐用药和上市后可能遇到的Combo方案。

做了一张PPT，仅供参考。

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