医药行业深度报告适应症横跨多个癌种，PARP抑制剂前景广阔

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PARP 抑制剂合成致死的明星药物

合成致死机制是肿瘤的阿喀琉斯之踵

 合成致死是肿瘤靶向治疗的新选择。合成致死指存在两个基因，当其中 一个基因突变或不能发挥作用时，细胞仍能存活，但当两个基因同时突 变或不能表达时，会导致细胞死亡。大部分肿瘤的发生都伴随着基因突 变，通过寻找突变基因的合成致死基因，并抑制其表达，可以达到靶向 致死肿瘤细胞的效果，而对正常细胞不产生严重影响。

 PARP 抑制剂是目前最成功的实现合成致死理的肿瘤靶向药。单链断 裂（SSB）和双链断裂（DSB）是 DNA 损伤中最严重的损伤。SSB 的 修复主要由 PARP（poly-ADP ribose polymerase，多聚 ADP 核糖聚合 酶）介导，DSB 的修复有非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HRR） 两种形式，BRCA1/2 是介导 HRR 的重要因子。SSB 和 DSB 的两种修 复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行，其中的一种修 复过程障碍时，另一种机制可以代偿。

 当细胞内 PARP 被抑制时会引起其内部大量 SSBs 不能及时修复而堆积， 未被修复的 SSBs 会引发到达此处的复制叉的崩解并由此产生大量的 DSBs，这些有着很强细胞毒性的 DSBs 在正常细胞内可以通过由 BRCA1 及 BRCA2 等因子共同参与介导的 HRR 进行及时准确地修复； 而在 BRCA1/2 缺陷性细胞内，由于没有了 HRR 这一重要途径，DSBs 无法修复，或者最多由容易出错的 NHEJ 修复，细胞死亡的概率大大增 加。此外研究者还发现，PARP 抑制剂对 PARP 还有诱捕作用（PARP trapping） ，PARP 抑制剂与 PARP 竞争性结合后，会导致与受损 DNA 结合的 PARP 困在 DNA 上无法脱离，同时直接造成其他 DNA 修复蛋白 无法结合，最终导致 DNA 断裂无法修复，甚至从单链断裂变成双链断 裂，导致细胞死亡。

 因此，PARP 和 BRCA 是合成致死的关系，对于 BRCA1/2 突变性肿瘤 患者来说，由于只有其肿瘤细胞带有 BRCA1/2 的两个等位基因的共同 突变，DNA 双链断裂的同源重组路径失效；而其他正常体细胞都还保留 了另外一个可发挥正常功能的野生型等位基因，同源重组修复仍可发挥 作用；根据合成致死理，PARP 抑制剂可以选择性地杀伤肿瘤细胞而 对正常体细胞不产生影响。

 HRR 基因突变出现在多种肿瘤中， PARP 抑制剂有成为广谱抗癌药的潜 力。理论上，针对 HRR 缺陷的患者，均可以通过 PARP 抑制剂阻断单 链修复途径，利用合成致死理杀伤肿瘤细胞。HRR 基因突变在多种肿 瘤患者中出现，其中卵巢癌、胃癌、乳腺癌等患者中最为常见，在美国 卵巢浆液性囊腺癌患者中，存在同源重组基因突变的比例超过 20%，在 胃癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、肺癌、肝癌等多各癌种患者中都有一定 比例的突变率，因此，PARP 抑制剂在多各癌种中都有可能发挥作用。

乘风破浪会有时，PARP 抑制剂涅槃重生

 上市之路坎坷，PARP 抑制剂成功实现商业化。合成致死概念自 1946 年提出以来，逐步成为肿瘤治疗的热门研究方向之一，2005 年，PARP 抑制剂与 BRCA 基因突变的“合成致死”效应被证实后，针对 PARP 抑 制剂靶向治疗 BRCA 突变的肿瘤的研究涌现；但在 2011 年，被寄予厚 望的赛诺菲 Iniparib 治疗三阴乳腺癌的 III 期临床试验失败，奥拉帕利针 对复发性卵巢癌维持治疗的 II 期临床中期数据显示其在总生存期上也无 明显优势，严重打了 PARP 抑制剂的研发热情，多个药企暂停 PARP 抑制剂的研究。后来发现 Iniparib 失败的主要因是其抑制 PARP 的作 用并不明显，并不是真正的 PARP 抑制剂，PARP 抑制剂希望重燃。奥 拉帕利 II 期结果不佳的因可能是入组患者人群较为广泛，通过对亚组 的分析，阿斯利康继续推进针对 BRCA 突变患者亚组的 III 期研究。最 终，2014 年 PARP 抑制剂“死而复生”，阿斯利康的奥拉帕利获 FDA 批准用于 BRCA 突变卵巢癌三线及以上治疗，成为全球首个按合成致死 理念设计并获批的 PARP 抑制剂。此后多个 PARP 抑制剂获批上市， PARP 抑制剂已成为乳腺癌、卵巢癌等疾病药物研发的热门方向，与其 他疗法联合上也很有前景，是多个国内药企的热门研究领域。

 目前FDA批准上市的PARP抑制剂共有4个，包括奥拉帕利（Olaparib）、 鲁卡帕利（Rucatinib）、尼拉帕利（Niraparib）和他拉唑帕利（Talazoparib）。 主要适应症有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等，针对前列腺癌、胃癌、肺癌 的临床研究也在进行中。

卵巢癌全程管理用药，积极开拓其他适应症

PARP 抑制剂开启卵巢癌治疗新时代

 卵巢癌治疗后容易复发，临床上一般以延长患者生存时间为目标，PARP 抑制剂获批之前，卵巢癌的维持治疗一直没有很好的解决方案，传统的 卵巢癌治疗为化疗-复发-化疗-再复发-再化疗-耐药的不断复发、反复治 疗的模式，随着复发次数的增加，复发间期越来越短，化疗药物有效性 逐渐下降，最终耐药而导致死亡。PARP 抑制剂的获批，为卵巢癌的维 持治疗提供了全新的选择，可以显著延长复发间隔时间，提高患者生存 质量。

 从后线到一线， PARP 抑制剂对 BRCA 突变的卵巢癌维持治疗效果显著。 2014 年奥拉帕利获FDA 批准用于伴有BRCA 突变的晚期卵巢癌患者三 线或三线以上化疗后的治疗，2018 年进一步扩大卵巢癌适应症，晋升 BRCA 突变晚期卵巢癌的一线维持治疗。作为首个基于合成致死理获 批的 PARP 靶向药，奥拉帕利对 BRCA 突变的卵巢癌效果显著，针对接 受过一线铂类化疗后部分或完全缓解的 BRCA 突变晚期卵巢患者， SOLO-1 试验结果显示，奥拉帕利相比安慰剂可以显著延长患者的中位 PFS，经中位 41 个月随访后，安慰剂组中位 PFS 为 13.8 个月，奥拉帕 利组 3 年 PFS 达到 60%（安慰剂组 27%），未达到中位 PFS，预计可能是 51 个月，中位 PFS 延长达 3 年左右，复发风险降低 70%（HR=0.3, 95%CI 0.23-0.41; p<0.0001）。

 从 BRCA 突变到非 BRCA 突变，PARP 抑制剂卵巢癌适应症进一步拓 展。DNA 双链断裂的同源重组修复通路除 BRCA 外，也受到 RAD51、 PALB2 等其他多个基因调控，这些基因发生突变也有可能导致同源重组 缺陷（HRD），因此 PARP 抑制剂对 HRD 阳性的患者均可能有效。2017 年尼拉帕利凭借 NOVA 研究成为首个获 FDA 批准用于所有铂敏感复发 性卵巢癌患者维持治疗的 PARP 抑制剂，无需考虑 BRCA 突变状态；奥 拉帕利针对无 BRCA 突变卵巢癌二线维持治疗的适应症也于同年获批。 2019 年尼拉帕利用于新诊断卵巢癌一线维持治疗的 PRIMA 研究也取得 阳性结果。总体来说，卵巢癌患者 PARP 抑制剂的敏感性 BRCA 突变人 群>HRD 阳性人群>其他人群。

1） 尼拉帕利 PRIMA 研究晚期卵巢癌患者的一线维持治疗（HRD 人 群21.9 月 vs 10.4 月；整体人群13.8 月 vs 8.2 月）；

2） 尼拉帕利 NOVA 研究铂敏感卵巢癌患者的二线及以上维持治疗 （BRCA 突变人群21.0 月 vs 5.5 月；HRD 人群12.9 月 vs 3.8 月；无 BRCA 突变人群9.3 月 vs 3.9 月） 。

 在临床指南中地位提升，PARP 抑制剂已形成一线维持、复发维持、后 线单药治疗的完整版图。回顾 NCCN 卵巢癌指南，PARP 抑制剂的推荐 适应症从最初的三线及以上单药治疗，晋升到一线化疗后的维持治疗，推荐级别也从 2A 推荐到 I 级推荐，在指南中的地位逐渐提升。PARP 抑 制剂已经覆盖卵巢癌一线维持、二线维持、复发治疗，奠定了在卵巢癌 全程管理中的地位。

三阴乳腺癌、胰腺癌等难治性肿瘤相继获批，PARP 抑制剂靶向前景广阔

 PARP 抑制剂在乳腺癌（包括三阴乳腺癌）取得良好疗效。2018 年奥拉 帕利获 FDA 批准用于 BRCA 突变、HER2 阴性转移性乳腺癌（包括三 阴乳腺癌） ，根据 OlympiAD 研究结果，与医师选择的化疗相比，奥拉帕 利可以显著提升患者的无进展生存期（mPFS: 7.0 月 vs 4.2 月） ，此后 奥拉帕利针对早期HER2阴性乳腺癌新辅助治疗的II期GeparOLA研究 和 PETREMAC 研究也取得阳性结果，从晚期到早期，奥拉帕利已实现 乳腺癌治疗阶段的全覆盖。2018 年另一款 PARP 抑制剂他拉唑帕利也 获得 FDA 批准用于用于 BRCA 突变、HER2 阴性局部晚期或转移性乳 腺癌。PARP 抑制剂的获批，给乳腺癌尤其是三阴乳腺癌的靶向治疗带 来了突破。

 攻克“癌中之王”，奥拉帕利成为目前唯一一个胰腺癌靶向用药。胰腺 癌是一种侵袭性疾病，病程进展快，易向胰周组织及周围脉管系统浸润， 在过去几十年一直缺少有效的治疗方式。2019 年 12 月 30 日，FDA 批 准奥拉帕利作为单药疗法，用于接受一线铂类化疗方案至少 16 周病情 无进展、携带生殖系 BRCA 突变（gBRCA+）的转移性胰腺癌成人患者 的一线维持治疗，成为首个胰腺癌靶向用药，大幅改善患者预后。相关 POLO 研究结果显示，奥拉帕利组患者中位 PFS 达到 7.4 个月，相比安 慰剂组（3.8 个月）延长近一倍，奥拉帕利使疾病进展和死亡风险降低 了 47%（HR 0.53）， 12 个月和 24 个月无进展生存率均显著高于安慰剂 组（33.7% vs 14.5%，22.1% vs 9.6%）。

十余种适应症在探索中，有望成为下一个 PD-1

 PARP 抑制剂治疗前列腺癌取得阳性结果。2019 年 ESMO 大会上，奥 拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）III 期 PROfound 研 究发布，在接受 NHA 治疗后疾病进展的携带 BRCA1/2 或 ATM 基因突 变的 mCRPC 男性患者中，奥拉帕利与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要 终放射学无进展生存期（rPFS）显示统计学显著和有临床意义的改善 （7.4 月 vs 3.6 月），疾病进展和死亡风险降低 64%（HR 0.34）,12 个 月和无进展生存率显著提升（28.1% vs 9.4%）。

 除前列腺癌外，目前还有超过 10 种适应症在探索中，PARP 抑制剂有 望成为下一个 PD-1。一项奥拉帕利联合紫杉醇治疗胃癌的 II 期临床试 验显示联合治疗比紫杉醇单药能显著提高患者总生存期，虽然随后进行 的 III 期 GOLD 研究因未达到研究终而宣告失败，但 GOLD 研究针对 的是胃癌二线治疗，未考虑一线治疗中患者是否对铂类敏感，调整临床 试验方案后，PARP 抑制剂针对胃癌的研究仍在继续，目前奥拉帕利、 尼拉帕利、鲁卡帕利、他拉唑帕利、国内企业百济神州的 Pamiparib 等 都在进行胃癌相关临床试验，其中 Pamiparib 针对一线含铂治疗有效晚 期胃癌的维持治疗已经进入 III 期临床。此外，PARP 抑制剂针对小细胞 肺癌、非小细胞肺癌的研究也已进入 III 期临床，食管癌、结直肠癌、肾癌、子宫内膜癌、宫颈癌、黑色素瘤、膀胱癌、白血病等适应症也在探 索当中。PARP 抑制剂有望成为像 PD-1 一样的多癌种抗肿瘤药。

45 亿美元市场群雄逐鹿，国内企业恒瑞进度领先

全球市场规模有望超 45 亿美元，奥拉帕利一枝独秀

 目前全球共有 4 个 PARP 抑制剂获批上市，奥拉帕利上市最早，获批适 应症最多，2019 销售额有望超 10 亿美元。不同 PARP 抑制剂临床设计 和患者入组情况的不同，也缺乏头对头试验，难以直接比较相互之间疗 效的差异，目前主流观认为当前获批的 PARP 抑制剂中奥拉帕利安全 性相对较好，疗效没有显著差异，我们认为各品种销售额主要取决于两 1）适应症数量很重要，获批适应症覆盖人群的多少决定了市场空间； 2）适应症获批时间很重要，先获批者更有机会迅速占领市场。

 奥拉帕利 2014 年上市，目前已获批卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多个适 应症，2018 年销售额达 6.47 亿美元，2019 年有望成为又一个销售额超 过 10 亿美元的重磅药物。尼拉帕利因其率先获批非 BRCA 突变卵巢癌 的二线维持治疗而在相应细分适应症占据主要市场份额。总体来， 2018 年 PARP 抑制剂全球市场规模超过 10 亿美元。

 考虑到 PARP 抑制剂整体上市时间较短，卵巢癌适应症仍有很大上升空 间；乳腺癌和胰腺癌新近获批，给后续增长再添动力；前列腺癌 III 期取 得阳性结果，胃癌、肺癌等大癌种也进行到 III 期临床，此外还有十余个 适应症在探索当中，PARP 抑制剂未来市场将得到极大的拓展。根据 EvaluatePharma 预测，仅考虑目前已获批的 4 个品种，到 2023 年全球 PARP 抑制剂市场规模将超过 45 亿美元。

 除已上市品种外，海外还有多个 PARP 抑制剂在研。艾伯维的 Veliparib （ABT-888）针对卵巢癌、非小细胞肺癌、神经胶质肉瘤、三阴乳腺癌 等适应症的临床试验已经进入到 III 期临床。

国内百亿市场竞争伊始，国内企业恒瑞医药进展最快

 目前国内共获批两款 PARP 抑制剂，首先针对卵巢癌适应症，奥拉帕利 经谈判纳入医保，有望快速放量。奥拉帕利用于复发性卵巢癌成年患者 维持治疗的适应症 2018 年 8 月率先在国内获批，成为首个在国内上市 的 PARP 抑制剂，并于 2019 年 12 月获批用于 BRCA 突变晚期卵巢癌 患者的一线维持治疗。2019 年奥拉帕利通过谈判成功纳入医保，150mg 规格的医保支付标准为 169 元，有望快速实现放量。尼拉帕利由再鼎医 药 2016 年从 TESARO司手中收购其在中国内地、中国香港与中国澳 门的权益，并于 2018 年在中国香港和澳门获批，2019 年 12 月在内地 获批上市。

 未来将持续拓展适应症，仅考虑 BRCA 突变患者，国内市场规模有望超 30 亿元。PARP 抑制剂用于乳腺癌和胰腺癌治疗的适应症已获得 FDA 批准，前列腺癌 III 期临床试验也取得阳性结果，未来有望陆续获批。我 们针对卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌计算未来 PARP 抑制剂在国 内的市场规模。根据下述各癌种流行病学数据，以奥拉帕利医保支付标 准作为药品价格，仅考虑 BRCA 突变患者、目前疗效明确的适应症和新 发患者，我们测算 PARP 抑制剂国内市场规模有望超过 30 亿元。如果 再考虑非 BRCA 突变患者、其他适应症、存量患者、联合用药等，PARP 抑制剂市场规模还有非常大的空间。

 卵巢癌我国年新发卵巢癌约 5.21 万例，70%以上患者诊断时为晚 期，其中 BRCA 突变发生率为 28.5%。

 乳腺癌我国年新发乳腺癌病例约 27.24 万例，临床分期 III 期及以 上患者占比 22%，5-10%的乳腺癌患者伴有 BRCA 突变。

 胰腺癌我国年新发胰腺癌约 9.01 万例，4-7%胰腺癌患者存在 BRCA 突变。

 前列腺癌我国年新发前列腺癌约 6.03 万例，局部晚期或广泛转移 的患者占 30%，其中 BRCA 或 ATM 突变约占 9.68%。

 考虑潜在适应症，PARP 抑制剂国内市场规模超过 250 亿元。上述测算 仅包括 BRCA 突变、有明确临床结果的适应症，如果考虑 HRR 突变， 根据 Nature Communications 数据，美国人群中 BRCA 突变占 HRR 突 变 40%，按此估算国内市场，卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌市场 规模在 83 亿元。包括胃癌、肺癌、食管癌在内的其他在研适应症市场 规模在 170 亿元以上，合计市场规模达 250 亿元。此外，PARP 抑制剂 在存量患者中还有使用空间，再考虑非 HRR 突变人群，PARP 抑制剂 市场规模还有更大空间。

 国内研发紧跟海外，恒瑞医药和百济神州进度领先。国内企业在 PARP 抑制剂研发上紧跟全球进展，除再鼎医药从 TESARO 引进的尼拉帕利 2019 年 12 月在国内获批外，百济神州、恒瑞医药、瑛派药业等国内企 业也均有在研产品；其中恒瑞医药的氟唑帕利已经报产，进度最快，有 望在 2020 年获批上市，预计报产适应症为 BRCA1/2 突变和铂类敏感的 复发性卵巢癌二线及以上化疗后的治疗；百济神州的 Pamiparib （BGB-290）晚期胃癌一线维持治疗也都处于临床 III 期，为全球最快。

 仿制药研发如火如荼，创新药仍有销售时间。目前国内共 9 家企业针对 海外已上市 PARP 抑制剂开展仿制工作，全部为奥拉帕利仿制药，其中 正大天晴、瑞阳制药、罗欣药业已获批临床。奥拉帕利国内同族专利“酞 嗪酮衍生物” （专利号 CN200480012878.1）将于 2024 年 3 月到期，创 新药仍有 4 年以上的时间占领市场。

未来发展联合用药前景可期，其他合成致死疗法继续拓展

联合用药有望不断突破适应症限制

 与抗血管生成药联用，卵巢癌一线维持治疗不再局限 BRCA 突变患者。 PARP 抑制剂已经实现对非 BRCA 突变卵巢癌患者的二线维持治疗，但 一线维持治疗还仅限于 BRCA 突变患者，与抗血管生成药联用，有望实 现对非 BRCA 突变患者的一线维持治疗。PAOLA-1 研究结果显示，奥 拉帕利联合贝伐珠单抗，相比于贝伐珠单抗，还可显著提高无 BRCA 突 变的 HRD 阳性患者的 PFS（28.1 月 vs 16.6 月），适用人群从 BRCA 突变拓展至HRD阳性患者。该疗法在2020年1月13日已获得美国FDA 优先审评资格。

 与化疗联用，卵巢癌不再局限于维持治疗。VELIA 研究评估了维利帕利 （Veliparib）联合化疗作为一线治疗合并维利帕利作为一线维持治疗对 此前未经治疗的 III 期或 IV 期卵巢癌患者的疗效，结果表明针对 BRCA 突变人群，相比于化疗，维利帕利组可显著延长患者无进展生存期（34.7 月 vs 22 月），在总体人群中也取得显著结果（mPFS23.5 月 vs 17.3 月，HR0.68，p<0.001） 。维利帕利联合化疗有望使 PARP 抑制剂在 卵巢癌中的使用不断提前，不在局限于化疗后的维持治疗，而是直接实 现对未经治疗卵巢癌患者的一线治疗，同时也将应用人群拓展至无 BRCA 突变的其他患者。

 与免疫疗法联用，打开更多适应症空间。研究发现，PARP 抑制剂除造 成 DNA 双链损伤导致肿瘤细胞死亡外，还可以通过靶向 DNA 损伤修复 激活 STING 通路，增加 PD-L1 的表达，因此 PARP 联合 PD-L1 等免疫 疗法可能具有相当的前景。除卵巢癌外，目前阿斯利康正在进行奥拉帕 利联合其 PD-L1 单抗 Imfinzi 联用一线治疗不可切除 的 IV 期膀胱癌和 一线治疗转移性非小细胞肺癌的 II 期临床试验。恒瑞医药也在进行卡瑞 利珠单抗联合氟唑帕利治疗前列腺癌的 Ib 期临床试验。未来 PARP 抑制 剂与免疫疗法联用，有望进一步拓展适应症，扩大治疗人群。

PARP 抑制剂耐药后的解决方案

 PARP 抑制剂主要通过抑制同源重组缺陷的肿瘤细胞中单链修复途径而 造成肿瘤细胞死亡。临床前研究和临床研究中发现了多种肿瘤细胞可能 存在的对 PARP 抑制剂的耐药机制，主要可以分为三大类。

（1） 同源重组（HR）修复功能的恢复。最常见的是 HR 修复基因 （BRCA1/2、PALB2、RAD51C/D 等）的二次突变；如 BRCA1 基因启动子甲基化会沉默相关蛋白表达，去甲基化则会导致 mRNA的再次表达，从而导致PARP耐药；再如53BP1与BRCA 的拮抗作用决定了细胞是通过 HR 还是 NHEJ 修复 DSB，在 BRCA 突变肿瘤细胞中，53BP1 抑制 HR，若 53BP1 与 BRCA 同时缺失，HR 的抑制会得到缓解，从而导致 PARP 耐药。

（2） 复制叉稳定，通常与减慢细胞周期结合。如在失去 BRCA1/2 保 护下，复制叉受到 MRE11 介导的降解；MLL3/4 蛋白的缺失会 减少MRE11募集到停滞的复制叉处，可以保护复制叉不被降解， 从而导致 PARP 耐药。

（3） 其他可能的耐药机制。包括药物外排、PARP 表达下调、PARP 蛋白突变导致 PARP 抑制剂对其捕获能力下降等。

 PARP 抑制剂耐药后的治疗手段正在研发中。目前针对 PARP 抑制剂耐 药的研究已经在开展，针对同源重组功能的修复，可以通过对 HR 的抑 制，增强 PARP 抑制剂的作用，并有效缓解 PARP 抑制剂耐药的问题。 目前进展较快的是 Onxeo司的在研候选药物 AsiDNA（DNA 修复抑制 剂），AsiDNA 是一种短的双链 DNA 片段（寡核苷酸），可以模拟肿瘤细 胞 DNA 中的双链断裂，充当激动剂和诱饵，激活和吸引 DNA 修复酶， 从而防止它们被募集到真正的损伤部位。目前该药已完成转移性黑色素 瘤和实体瘤的 I 期临床试验，目前正在进行 AsiDNA 联合卡铂以及卡铂 加紫杉醇治疗 Ib/II 期临床试验，联合 PARP 抑制剂的 Ib 期临床试验也 在计划开展。

其他合成致死疗法

 合成致死是目前抗肿瘤领域的热门方向，除 PARP 与 BRCA 外，细胞中 还存在其他可能导致合成致死效应的基因对。如在 DNA 错配修复（MMR） 系统缺陷的肿瘤细胞中，抑制 DNA 聚合酶β（DNA polβ）与 mutS 蛋 白同系物 2（MSH2）基因缺失也可互为合成致死；抑制 DNA 聚合酶γ （DNA polγ）与 mutL 同系物 1（MLH1）基因缺失可导致合成致死， PTEN 诱导的激酶 l（PINK1）能与 MSH2、MLH1 或者 MSH6 基因缺失 的肿瘤互为合成致死，因此PINK1可能是MMR缺陷型肿瘤的治疗靶。 在存在 DNA 修复缺陷的肿瘤患者中，利用合成致死理可以增强对肿 瘤的单药或联合用药治疗效果。

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（报告来源中泰证券）

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