临床之声 | 汇聚合力，提高能力，释放基因检测无限潜力

上海儿童医学中心遗传分子诊断科王剑主任教授长期从事遗传病基因检测临床工作，在儿童罕见疑难病与出生缺陷的基因诊断、基因组数据解读、遗传咨询等方面有着丰富经验。丁香园与王剑主任就基因组医学时代下的遗传病诊断及基因检测报告解读等内容进行了访谈交流。

王剑  主任

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心遗传分子诊断科

王剑主任，医学博士，研究员，博士生导师，现为上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心遗传分子诊断科主任、罕见病诊治中心副主任、儿科转化医学研究所PI。

目前主要从事遗传性疾病的分子诊断及致病机制研究，擅长儿童罕见疑难病与出生缺陷的基因诊断、基因组数据解读、遗传咨询等。曾在美国哈佛大学医学院从事遗传性疾病高通量测序基因组研究，并接受过哈佛医学院临床遗传学培训。近5年以来，以课题负责人及主要参与人承担国家级、市局级课题20多项。共计发表研究论100余篇 (包括SCI章60多篇，总影响因子>300)，代表性论以第一作者或通讯作者发表于《新英格兰医学杂志》、《Gics in Medicine》等【国际医学(000516)、股吧】期刊。入选上海市“青年优秀学术带头人”、“曙光人才计划”、“卫生系统新百人计划”等，曾获得“上海市十佳医技工作者”、上海市“银蛇奖”等荣誉称号。

网页链接

王剑主任采访视频

 行业准入、共识指南、人才培养，缺一不可

2015年，以科技部首次召开“国家精准医疗战略专家会议”为标志，中国在战略层面进入到“精准医疗”时代。基因检测作为实现精准医疗的基础路径，被后续一系列鼓励科技创新的政策规划列为重发展的新兴产业，基因检测在重大疾病早期筛和个体化治疗中的应用也由此得到了快速推进。

在高通量测序 (NGS) 技术业已成熟、测序成本大幅下降的今天，基因检测已经成为中国很多地区开展出生缺陷防控工作时的“常规技术”。基因检测在令患者、家庭和社会得到更多获益的同时，王剑主任指出，规范化正在成为当下基因检测行业亟待解决的问题。为此，宜从行业准入、共识指南、人才培养三个角度入手，以促成这一问题得到改善。

据统计，截至2018年末，我国基因检测行业内的企业数量已超过1000家。王剑主任认为，这其中既有【华大基因(300676)、股吧】这样规模较大、对行业发展起到推动作用的企业，同时也混杂有不少技术水平欠佳、难以提供合格服务的公司。相关部门应当尽快建立起一套公开、透明的准入和监管体系，借以推动行业主体凭借优质优价的服务展开竞争，继而形成优胜劣汰的良性循环。

其次，学会组织及行业协会可在充分考虑本国国情并吸收国外成熟指南的基础上，制定基因检测的规范和共识，力求促进从业人员相互交流，号召实验室间共享经验，共享变异数据库、临床资源、变异分析的结果。

在这方面，由诸多知名行业和学界成员组成的基因检测联盟继2018年起草完成“临床基因检测报告规范与基因检测行业共识”后，又将启动编纂“基因检测全流程规范化管理”，相这一系列努力将有力推动我国基因检测行业的规范化进程。

最后也是最重要的一是人才培养。王剑主任表示，基因检测的操作以及测序精度的改良可以通过操作流程的完善以及技术的进步来加以提高，但这些改进措施的落地终归需要人的参与，因此人才培养与资质认定尤为重要。

以遗传咨询师为例，这是一个有着较高门槛的职业，既需要拥有丰富专业知识，同时也应了解临床医生需求。而我国遗传咨询人才相对有限，且培养机制不畅，与基因检测日益广泛应用的现状并不匹配。一旦解读报告不准确甚至误读，其指导临床治疗和预防的可靠性将大大降低。在这方面，可通过继续教育和课程教育两种方式逐步满足对遗传咨询人才的需要。

另外，王剑主任认为，基因检测实验室人员的资质也应当严格把关。可以通过定期考试的方式提高从业门槛，以确保检测数据的真实可靠，尽力避免漏检的可能性，并逐步向自动化实验、息化管理方向发展。

 基因检测要求罕见病医生具备全面能力

当下，罕见性遗传疾病的诊断是基因检测应用的重要领域。虽然绝大多数罕见病都有遗传基础，但致病因还包括感染、环境毒理、饮食及化学物暴露等非遗传因素。因此在诊断罕见性遗传病时，除了需要依据基因检测的结果外，还要对先证者的家族史、孕史、家庭社会生活环境有全面的了解，故而造成疾病的诊断周期相对长、诊断率较低。

王剑主任直言，面对罕见遗传病的复杂状况，医生应当具备较为全面的能力。如果医生没有掌握或及时跟进最新的专业知识，有可能会遗漏真正的“致病性”变异或选择了不合适的基因检测项目，以至于延误病情。比如脊髓性肌萎缩症 (SMA)，因为多为7、8号外显子缺失且有同源基因序列干扰，所以一般应该选择MLPA、荧光定量PCR等方法，如果选择NGS就容易漏检。

在确诊后，医生须对疾病的治疗方法有相当的了解。他介绍说，近年来，罕见病疗法的进展非常迅速，不但新药物频频获批，暌违已久的基因治疗也有获批的案例。

此外，除了尽可能为患者找到有效治疗方案，王教授还表示，提供就医指导也是应有之义。因为罕见病种类繁多，不同的医疗机构可能各有所长，这就要求医生至少对国内的主要罕见病诊疗中心及其擅长领域有所了解，在遇到非己所长的病患时，可以推荐其到更有利于疾病诊疗的机构。

 NGS测序数据质控及有效性评估至关重要

由于NGS边合成边测序的技术理所致，在其应用于临床时，必须经过对检测技术平台及检测项目的优化和验证，建立一个标准化的流程和质量保障措施，以保证检测的技术有效性。

王剑主任表示，测序覆盖度对变异的检出率有至关重要的影响。过低的测序覆盖度会导致漏检真的变异，从而导致假阴性，另一方面也有因不能有效滤掉一些非真实的变异及界定不正确的合子状态而导致假阳性。

同时他还指出，在遗传检测中，数据质量的控制可谓重中之重。在依据测序数据寻找变异位时，如果数据质量不过关，就如同在一大群犯罪嫌疑人中寻找真凶一样，会极大拖慢进度，甚至会令真凶漏网。

究其源头，数据质量的优劣与测序仪息息相关。王教授介绍，早前，在中国医疗机构应用的测序仪多为国外进口。华大基因在测序仪领域实现突破后，通过近两年的使用，可以明显感受到假阴性及假阳性的发生率在显著下降，这从一个侧面体现出华大在这一领域已经取得了很大的进展。

此外，王剑主任认为，国产测序仪的性能指标已基本不输于进口产品，不仅有助于产出高质量的数据，而且令基因检测的价格更加亲民，其临床应用也更具可及性，这对防控出生缺陷，推进“健康中国”事业，无疑具有重要意义。

 基因检测助力二级预防绽放更大价值

为了减少出生缺陷的发生，世界卫生组织提出了“出生缺陷三级预防”的概念，这三级预防分别针对孕前、产前、产后三个阶段，即防患于未然的一级防控、减少缺陷儿出生的二级防控，以及早期筛以降低新生儿致残风险。

随着测序技术的成熟以及基础研究的进步，基因检测在三级预防体系中扮演重要角色已成为学界和业界的共识。综合考虑带给患者的获益，并结合当前的技术和伦理，王剑主任认为，基因检测的加持能够帮助出生缺陷二级预防绽放出更大价值。

目前，无创产前基因检测 (NIPT) 已经在我国多个地区得到广泛应用，有效遏制了唐氏综合征 (T21-三体)，爱德华氏综合征 (T18-三体）和帕陶氏综合征 (T13-三体) 等出生缺陷的发生。

王剑主任认为，应当在数据支持的基础上，遴选地区高发或目前尚无有效治疗手段的疾病，将其纳入到NIPT扩展性应用当中，进一步发挥基因检测在二级预防中的作用。具体选择哪些疾病，可以咨询基因检测专家与卫生经济学专家的意见，以实现检测支出与患者获益的平衡。

另外，他还提到，在二级防控中，加强产前全外显子组 (WES) 检测的研究与实践也非常重要。在临床工作中，在用影像手段进行产检时常发现先天性心脏病的情况，这种情况下可以利用WES检测厘清究竟是单纯先心病还是基因异常导致。前者可以在患儿出生后进行手术加以解决，避免无谓的终止妊娠。

在与王剑主任交流的最后，他认为，基因检测技术从根本上改变了罕见遗传病的诊断思路和流程，并为出生缺陷防控提供了崭新方向。虽然其应用仍有一些短板存在，但随着测序技术的进步、行业规范的完善、人才培养逐渐步入正轨，相未来必将会有更多的患者能够得到及时准确的诊断和个性化的遗传咨询。

*本转载自「丁香园」

加入基因俱乐部    成就行业精英

目前已有500+行业精英加入基因俱乐部