从专利说明书比对华常康与诺辉健康常卫清的不同

SHENGPU 20230717

前言

诺辉健康的常卫清2023年上年确认了48万份销售，约5.0亿销售收入，预计年度可到达100万份销售及10亿元营收。预示中国肠癌早筛市场已经处于爆炸性启动的黎明。

本短文简要比对华大基因与诺辉健康的中国专利申请。

1 基本事实

华大基因的发明申请号202180001204.5发明名称 用于结直肠癌检测的组合物、试剂盒及应用；杭州诺辉健康科技有限公司的申请号201980033966.6；发明名称 筛查结直肠癌和晚期腺瘤的试剂盒及其应用

从专利申请比对，可知诺菲健康强调与精密科学的产品比对，对相同的三基因中的两个，采用了有改变的引物与探针，对亚洲人的针对性更强。华大基因强调与精密科学的三基因靶标对象完全不同，选定另外三基因，并实测的甲基化水平更高，其推定设计的产品敏感性与特异性更好。

2 华大基因的相关发明（申请）

2.1 华大基因的专利说明书中技术背景介绍

[0004]

DNA甲基化是一种重要的基因表达调控机制，能够调节基因的表达和沉默，在肿瘤的发生发展中具有重大的影响。癌症相关基因的异常甲基化常出现于癌症发生的早期，因此DNA甲基化号被认为是有潜力的肿瘤早期筛查标志物。人的粪便样本中混杂有肠道细胞DNA，这些DNA携带有甲基化等息，通过检测和分析这些息，可推断受检者罹患肠癌的可能性。

已有部分基因被证明了可以作为粪便中肠癌检测的甲基化标志物，例如SFRP2，SEPT9，NDRG4和SDC2等(Hannes M Müller等，2004；Jie Chen等，2019)，

所提及的ADHFE1基因、PPP2R5C基因和SDC2基因的甲基化修饰与癌症的发生发展密切相关，在正常组织和患癌组织中表现出显著的差异。

例如SDC2基因、ADHFE1基因、PPP2R5C基因在癌组织中呈现出高甲基化的水平。

2.2 华大基因专利申请对三基因的介绍

ADHFE1基因编码一种转氢酶，由该基因的过甲基化引起的异常调控能缩短肠癌细胞周期并促进癌细胞增殖(Hu YH等，2019)。相对于大肠的正常组织，ADHFE1基因在癌组织和进展期腺瘤组织均呈高甲基化水平(Tae CH 等，2013)，其甲基化水平在正常组织、肠癌组织及腺瘤组织中有显著性差异，是肠癌检测的理想标志物(Naumov VA等，2013 .Fan ,J等，2020)。

PPP2R5C基因编码PP2A磷酸酶的一个调节亚基，是细胞生长及增殖的负调控因子(Veerle JANSSENS等，2001)，有证据表明其编码蛋白可调节p53蛋白的去磷酸化以应对DNA损伤，从而抑制肠癌细胞的生长(Li HH等，2007)。

PPP2R5C基因的过甲基化状态与肠癌的发生发展密切相关，可作为肠癌检测的潜在标志物 (Galamb O等，2016)。

SDC2基因编码一种细胞内在膜蛋白，在细胞分裂和迁移等过程中有着 重要的生物学功能(Kim JH等，2018)。多个研究通过比较大肠癌患者的癌组织和癌旁组织 的甲基化修饰状态，发现SDC2基因的甲基化水平在癌组织和癌旁组织存在显著差异，并在癌组织、腺瘤组织、息肉组织和正常组织的检出率存在明显递减趋势，可以作为肠癌检测的有效标志物(Oh TJ等，2017)。[0031]目前SDC2基因已经成为结直肠癌诊断和检测的比较可靠的标准。

2.3 华大基因的发明的核心特点

通过将SDC2基因与ADHFE1基因和PPP2R5C基因组合，相较于单独的SDC2基因检测灵敏度更高、特异性更高。

相较于其他基因来说，例如（精密科学的）NDRG4、BMP3等基因，通过SDC2基因、ADHFE1基因和 PPP2R5C基因组合进行结直肠癌诊断，特异性和灵敏度更高。

而且在结直肠癌样本和正常样本中更能表现出差异化。

2.4 华大基因的表述的核心证据_附图

3 诺菲健康的发明（申请）

3.1 其对精密科学产品的介绍

多靶粪便DNA(mt‑sDNA)测试包括肿瘤脱落细胞的甲基化和突变检测以及粪便样 品中的血红蛋白检测，所述测试每3年进行筛查，并且具有高灵敏度、非侵入性和易于推广的优点(Clinical Interventions In Aging 2016；11:967‑976)。

作为筛查方法，mt‑sDNA 可以及早检测CRC和AA，从而大大提高患者的存活率。Imperiale等人(N Engl J Med 2014； 370:1287‑97)建立基于mt‑sDNA的系统，用于BMP3和NDRG4基因的甲基化检测、KRAS基因的点突变检测和粪便血红蛋白检测，然后根据逻辑回归公式评估CRC和AA的风险。CRC和AA检测的灵敏度分别为92.3％和42.4％，并且特异性为86.6％。

3.2 诺菲健康发明的核心

需要确定亚洲人群的BMP3和NDRG4基因的高甲基化CpG位点的确切位置，以及基于这些甲基化CpG位点设计并优化试剂盒

总结因此，其有针对性的设计引物与探针。

3.3 诺辉健康引用的资料

图2A描绘白种人群与亚洲人群中BMP的甲基化CpG位点的差异。图2B描绘白种人群 与亚洲人群中NDRG4基因的甲基化CpG位点的差异。

4 简要总结

4.1 诺菲健康强调什么？有改进的引物与探针。

与精密科学的大肠卫士比，诺辉健康采用的是与精密科学完全相同的靶标（BMP3、NDRG4、KRAS突变+便隐血）、方法、回归模型（一个初中一年级的数学公式）；

其认为，因亚洲人的BMP3和NDRG4基因甲基化位点与白种人不同，因此其设计并优选探针与引物（可购买或合成的化合物），针对亚洲人量身定做。

因此与精密科学的产品比对，对相同的三基因中的两个，采用有改变的引物与探针。

其他方面相同。

认定为有改进的防制品也可。

4.2 华大基因强调什么

华大基因强调通过SDC2基因、ADHFE1基因和 PPP2R5C基因组合进行结直肠癌诊断，比NDRG4、BMP3等基因组合，其特异性和灵敏度更高。

华大基因提供了SDC2基因、ADHFE1基因和PPP2R5C基因组合比BMP3和NDRG4甲基化程度更高的证据。（病例数量为？）

4.3 三者目前的获证