【中银医药】疫苗行业深度报告：市场篇&技术篇——未来十年为什么好中国的疫苗产业？

未来十年为什么好中国的疫苗产业？

预防性疫苗行业深度报告——品种篇（二）

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柴博/邓周宇

支撑评级的要

轮状病毒（RV）型别分布在世界各地差异较大，因此可以产生交叉保护效果的毒株筛选至关重要。从1981年动物株疫苗开始至1998年人-猴基因重配疫苗RotaShield获批上市（因肠套叠退市），一直没有全球范围有效的RV疫苗上市，直至2006和2008年默克的5价口服疫苗RotaTeq（人-牛基因重配株）和GSK的口服单价疫苗Rotarix（人源株）分别在美国上市。RV疫苗的使用使美国轮状病毒肠胃炎的总体发病率下降了69%，但在亚洲、非洲的一些临床结果表明两种疫苗在这些地区的保护率较低，其主要因一方面是亚非拉地区的RV型别分布与欧美等发达国家存在较大差异，另一个主要因是母源的血清抗体和母乳中的抗体对口服RV疫苗产生了影响。中长期可能需要重新审视RV疫苗在当地是否能够起到足够的保护作用，并结合当地流行株情况研发新的RV疫苗；另外，未来RV疫苗也会向着非复制型（如灭活注射疫苗）方向发展，以减少母乳对口服疫苗效果的不利影响。目前默克的RotaTeq已在中国上市，其他上市的RV疫苗为2000年获批的兰生所生产的羊株来源（第一代）的单价疫苗，兰生所另一款3价口服基因重配疫苗已在申报上市（第二代），其他进度较快的为武生所的6价口服基因重配疫苗（临床III期）。

EV71病毒分为A、B、C三个基因型，且在流行中易发生转换，但各型同源性大于80%，可以产生交叉免疫保护，因此其研发方向为联合疫苗而不是覆盖更多型别。目前尚未阐明EV71的毒力位，因此出于安全性考虑，减毒活疫苗的研发受限，目前已经上市的三种EV71疫苗均为全病毒灭活疫苗，而基因工程疫苗仅【康泰生物(300601)、股吧】的重组疫苗处于临床Ⅱ期。

水痘-带状疱疹病毒（VZV）在分布上具有显著的地域特征，美国地区以基因型E1为主，中国以基因型J为主。VZV具有潜伏-活化特性，发感染可能引起水痘，当携带者进入老年阶段，VZV病毒会被重新激活，出现带状疱疹症状。在美国带状疱疹发病率非常高，在50岁以上人群中达到6-11人/千人。全球两款疫苗相比于Zostavax（默克，减毒活疫苗），Shingrix（GSK）为基因工程疫苗对带状疱疹和带状疱疹引发的疱疹后神经痛均有更强的防护效果，并于于2019年5月在中国获批上市。目前国内带状疱疹疫苗有5家企业正在研发中，但申报的均为减毒活疫苗（第一代疫苗），其中长春百克和上生所进度最快处于临床II期。

H1N1和H3N2流感病毒是对人类威胁较大的两种亚型，具有变异后交替出现的特，在流感爆发周期中具有早期以H1N1、H3N2甲流病毒为主要致病源，中后期逐渐过渡至乙流病毒的特，甲流病毒和乙流病毒在不同年龄段导致的发病率不同。当前的流感疫苗主要分三代，全病毒灭活流感疫苗、灭活裂解疫苗和亚单位疫苗（组分疫苗），其中灭活裂解疫苗由于免疫性和安全性均较好而占据市场主流。亚单位疫苗保护效果优于流感裂解疫苗，而后者又优于全病毒灭活疫苗，虽然目前基因工程疫苗非劣效于裂解疫苗但成本较高。流感病毒的高突变率和频繁的基因重组是研制流感疫苗最大的障碍，GIHSN的数据显示流感疫苗的总体有效率仅27%，因此针对所有变异型的通用疫苗成为发展趋势。

联合疫苗不是几种抗组分的简单混合，各组分之间会发生化学或物理作用导致各类抗的免疫性发生改变，因此联合疫苗最核心的问题是解决各抗间是否会产生相互影响，其次是保证联合后的成品稳定性。以DTaP为基础的联合疫苗中最常见的抗冲突为对乙肝HepB的抑制，虽然佐剂、DTaP短期会抑制Hib PRP抗体表达水平，但是长期不会影响免疫应答。目前国产与进口五联苗的差别在于，进口五联疫苗中脊灰是野毒株（Salk株），国产为减毒驯化株（Sabin株）；进口五联疫苗百日咳组分采用单独纯化工艺，国产四联疫苗还采用共纯化工艺，目前国产五联苗色谱柱层析单独纯化的工艺已经摸索成熟，且百日咳抗增加了一种组分。MMRV四联疫苗四种毒株不容易出现返祖现象，疫苗制备过程工艺方面没有较大的难度，核心在于四种毒株的分离和减毒培养。

评级面临的主要风险

出现疫苗接种事故，市场竞争加剧，上市公司业绩不达预期。

目录

品种篇（二）

        轮状病毒（RV）疫苗

        手足口病EV71疫苗

        带状疱疹疫苗

        流感疫苗

        联合疫苗

                以DTP为基础的联合疫苗

                麻腮风水痘联合疫苗（MMRV）

品种篇（二）

轮状病毒（RV）疫苗

轮状病毒（RV）是全球儿童腹泻的重要因之一，据WHO统计，全球每年轮状病毒腹泻（RVGE）1.2亿人次，230万儿童因此住院治疗，约占腹泻住院患儿的40%。RVGE每年导致45-65万5岁以下儿童死亡（82%发生在发展中国家），占腹泻导致死亡人数的20%-25%。其中6月龄-2岁的婴幼儿RVGE发病率和死亡率最高（6月龄以下婴儿由于母体来源抗体及母乳喂养的保护发病率较低）。对于RVGE至今无特异有效的治疗手段，临床主要采用补液、维持电解质平衡及对症治疗。2007年41%因严重腹泻住院的患儿粪便中可以检测到RV病毒，全球因RV腹泻导致死亡的儿童达到3.84万，5岁以下因RV引起的住院患儿约33万、门诊患儿264万。

RV有3层衣壳（直径70-100nm），外层为包含780个分子的VP7糖蛋白和60个二聚体或三聚体VP4蛋白，VP4蛋白形成向外伸出的棘突并进入VP7层11-12nm，它锚定在由780个VP6蛋白分子形成的260个三聚体形式构成的中间层上，内壳由120个分子的VP2蛋白构成。RV的11个双链核糖核酸dsRNA分别编码6个结构蛋白（VP1-4、VP6、VP7）和5个非结构蛋白（NSP1-NSP5），NSPs在感染的细胞内合成，在病毒复制循环中发挥作用。其中结构蛋白VP4、VP6、VP7为主要抗，VP7蛋白上有6个抗决定簇，决定了病毒G血清型，同一G血清型的不同毒株之间，VP7蛋白氨基酸序列的同源性很高（91%-100%）。以VP4蛋白进行分型为P血清型，其对应的编码基因为P基因（用方括号加数字表示）。

全球RV型别分布差异较大，目前分离出的RV型别G1、G3、G4常见对应P[8]基因型，G2常见对应P[4]基因型，世界范围内80%以上的RVGE常由G1-G4型引起（也有例外如印度发现有较多患者由G9P[6]或G9P[11]引起、巴西由G5P[8]引起等）。根据Norma Santos对1989-2004年全球124个研究结果统计发现，在北美G1P[8]占73%、G2P[4]占11%、G3P[8]占6%，G4P[8]占1%；在欧洲G1P[8]占71.6%、G2P[4]占9%、G3P[8]占2%、G4P[8]占11%。而这一分布比例，在亚洲、南美洲和非洲差异较大，如亚洲G1P[8]占34%、G2P[4]占13%、G3P[8]占1%、G4P[8]占20%、G9P[6]占7%、G9P[8]占5%，还有14%为非常见型；在南美洲G1P[8]占34%、G2P[4]占23%、G3P[8]占2%、G4P[8]占9%、G9P[8]占15%、G9P[6]占1%，非常见型占11%；在非洲G1P[8]占23%、G2P[4]占2%、G3P[8]占21%、G4P[8]占4%、G9P[8]占5%、G9P[6]占2%，尤其非常见型占27%。目前在全球范围内G9型别的占比逐渐提升（六大洲的占比从1.3%-9.6%各有不同）；在印度、孟加拉国、泰国、尼泊尔、阿根廷、澳大利亚G12有上升的趋势；非洲从上世纪90年代起G8占比上升；在南美洲G5占比上升。

从1981年动物株疫苗开始试验至1998年人-猴基因重配疫苗RotaShield获批上市（1999年因肠套叠不良反应退市），一直没有全球范围有效的RV疫苗上市，直至2006年和2008年默克的5价口服疫苗RotaTeq（RV5，人-牛基因重配株,Vero细胞表达）和GSK的口服单价疫苗Rotarix（RV1，人源株,Vero细胞表达）分别在美国上市。2008年美国CDC的免疫咨询委员会（ACIP）同时推荐了两种疫苗，认为二者在预防RV腹泻方面有同等的效果，且与OPV（口服脊灰疫苗）和百白破联合疫苗同时使用不存在相互干扰。RV5覆盖了G1、G2、G3、G4和P[8]五种型别的病毒，在2、4、6月龄分别接种3剂，根据美国新疫苗监测网络（NVSN）的临床数据RV5总体有效率为84%（第一年有效率85%、第二年有效率89%），对G1、G2、G3的有效率都达到了85%以上。其III期临床试验也证实，RV5对于轮状病毒肠胃炎（RVGE）的平均发生率降低了74%、对严重腹泻降低了98%，对目标人群的整体有效率为68.8%-76.6%。

RV1覆盖G1P[8]型别，只需要在6周和14周接种2剂，NVSN的临床数据显示RV1在美国总体有效率为70%（第一年有效率56%、第二年有效率86%），对G1、G2的有效率都达到85%以上，对G3的有效性也达到了74%。

目前默克的RotaTeq已在中国上市，其他上市的RV疫苗为2000年获批的兰生所生产的羊株来源（LLR）的单价疫苗（第一代），覆盖G10P[12]型别，该疫苗的推荐接种程序为2月龄至3岁儿童每年接种1剂，3-5岁再接种1剂。目前相关的研究数据较少，仅Chuanxi Fu2002-2004年进行的研究显示，接种1剂LLR疫苗的有效率为73.3%。兰生所另一款3价口服基因重配疫苗已在申报上市（第二代），其接种程序与RotaTeq类似。

RV疫苗的引入使得美国轮状病毒肠胃炎的总体发病率下降了69%。美国33个实验室对2000-2006年全美RVGE阳性率的监测数据绘制了发病率区间曲线，RVGE一般在当年的11月末从美国西部爆发，十二月中旬南部发病率明显提高，次年一月开始在中西部和北部爆发。从时间节，一般全美RVGE的高峰期集中在三月初至四月中，发病率的中位数为44%，并最终在七月中结束（发病中位数在10%左右）。随着2006年默克的RotaTeq获批上市，对于防止RVGE起到了显著的作用，截止2008年初全美3月龄以下婴儿接种至少1剂RV疫苗的覆盖率为58%，2岁以下儿童至少接种1剂的覆盖率为31%。首先RVGE的爆发时间在全美明显推迟，从以往统计的11月末，推迟到次年的2月末，与统计数据中位数比较，推迟了15周；其次其峰值时间也推迟了，从以往的三月初推迟至四月末（推迟了8周）；最后，全美峰值的发病率也由44%降低为17%，如美国北部地区整个发病周期中仅有2周时间发病率超过10%，而以往超过10%的时间为23周。

虽然RotaTeq和Rotarix有效防止了RVGE在欧美等发达国家的发生，但在亚洲、非洲的一些临床结果表明两种疫苗在这些地区的保护率较低，其主要因一方面是亚非拉地区的RV型别分布与欧美等发达国家存在较大差异，另一个主要因是母源的血清抗体和母乳中的抗体对口服RV疫苗产生了影响。因此，中长期可能需要重新审视RV疫苗在当地是否能够起到足够的保护作用，并结合当地历史的流行株情况研发新的RV疫苗；另外，未来RV疫苗也会向着非复制型（如灭活注射疫苗）方向发展，以减少母乳对口服疫苗效果的不利影响。

由于流行株地区和国别的差异，以及RV的持续变异，是目前RV疫苗在部分发展中国家临床试验显示保护率不高的因之一。在南美洲、非洲或亚洲南部的印度RV型别分布与北美和欧洲等地存在较大差异，如Wandera对肯尼亚2009-2014年6年的RV感染发病数据研究显示，其中42%是常见型别，32%是不常见的型别。常见型别如G1P[8]占28%、G4P[8]占3%、G2P[4]占2%、G3P[8]占0.5%。又如之前提及G9型别在全球的占比逐渐提升，检测出该型别的国家自1997年以来显著增加（包含中国）。

中国各地区间RV型别存在差异且与发达国家也存在较大差异，RotaTeq和Rotarix在国内的有效性有待进一步检验。如前所述，亚洲地区RV型别主要是G1P[8]、G2P[4]、G4P[8]、G9P[6]和G9P[8]，四种型别总计占比79%。由于缺乏全国性的大样本统计数据，仅以地方统计数据，Yu Jin等对兰州2001-2006年1019个样本检测结果显示，G3型占40.9%、G2型占14.6%、G1型占22.2%、G9型占1.9%。Jing Zhang等对北京和甘肃省2012-2013年1939个样本检测结果显示，G9P[8]是北京和甘肃最主要的型别，分别占比60.6%和77.6%，其次为G2P[4]、G3P[8]、G1P[8]、G9P[4]等。这说明中国各地区间RV型别存在一定差异，同时与欧美等发达国家也存在较大差异。目前RotaTeq和Rotarix在中国缺乏大量权威的临床试验，二者在中国的有效性还有待进一步验证。仅从Rong-cheng Li等在国内进行的大样本试验（样本量3333人）显示，在中国6-16周婴儿接种2剂Rotarix两年后，对于预防严重的RVGE有效率为72%，对于预防轻中重度RVGE总体有效率为58.1%（第一年有效率70%、第二年有效率45.6%），对各型别的有效率分别为G1P[8]为60.1%、G2P[4]为72.5%、G3P[8]和G9P[8]为100%。不良反应方面，试验组与对照组没有显著差别，两组最常见的严重不良反应为支气管炎（与疫苗接种无关），且并未发生与疫苗相关的肠套叠事件。

出生前通过胎盘获得的血清抗体和母乳中的抗体直接影响了RV疫苗的抗体应答率和保护效果。2007-2009年Sunheang Shina在303例来自孟加拉国和越南的婴儿中进行的随机对照双盲试验显示：两个国家的试验组和对照组在第一剂接种前孟加拉国婴儿血清抗体滴度水平都高于越南婴儿，提示前者母体来源的抗体水平较高。在三剂接种后，五种型别的血清抗体滴度在两个国家的婴儿中都大幅下降（降低了2-4倍）。这也解释了为什么在孟加拉国婴儿对RV五种型别的抗体转阳率远低于越南，且比欧美、中国台湾、韩国等地低10%-50%，而在非洲国家血清抗体的转阳率及疫苗的保护效果会更低。

Moon SS、Appaiahgari、Becker-Dreps等已经证实经胎盘或母乳获得的特异性抗体会对婴儿接种疫苗后抗体应答率产生负面影响，母体血清中RV特异性抗体与婴儿产生接种后应答率呈负相关。在世界范围内，非洲、南亚和部分拉美地区，12月龄婴儿母乳喂养的比例超过80%，而该比例在发达国家大多在20%以内，加之在发展中国家母体中的RV抗体水平由于自然免疫大概率高于发达国家的女性，因此在亚洲和拉美部分地区及非洲婴儿接种RV疫苗后应答率和保护效果低于发达国家。

手足口病EV71疫苗

肠道病毒（enterovirus，EV）包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒（Coxsackie virus，CoxA、CoxB）、埃可病毒（Echovirus）、新型肠道病毒（68-71）。EV71属于新型肠道病毒，是婴幼儿（5岁以下）手足口病（HFMD）的主要病，同柯萨奇病毒A组16型（CoxA16）引起的手足口病相比在外观上无法区别，主要表现为发热、手、足、口腔部位的疱疹，CoxA16感染症状仅局限于手足口部位症状，EV71在婴幼儿中引起并发症或重症的机会较前者大（如中枢神经系统并发症、心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜炎）、致死率也相对较高，但HFMD尚无有效的治疗药物和手段。

目前主要是根据病毒的VP1蛋白进行分型，它直接决定病毒的抗性。一般根据VP1的全长序列的差异，将EV71分为A、B、C三个基因型，同一基因型内病毒株核苷酸同源性大于88%，而不同基因型的毒株核苷酸同源性为80.3%-83.5%。1969年在美国加利福尼亚分离出首株EV71，至1995年的25年间一直都是小规模低水平流行，从1995年开始在世界范围内大规模流行，其中亚太地区最为严重（以B3、B4亚型为主）。EV71病毒在流行中易发生转换，日本1998年流行B3、B4株其后转为C2、B4株；中国台湾地区则在1998年为C2、B4株，其后转为B4、C4、B5和C5株；荷兰1963-1986年间43%为B型，其中55%为B2型、33%为B1型，1986年后流行的毒株全部为C型，其中1987-1997年间以C1型为主，1997-2000年以C2型为主；美国自20世纪70年代早期至80年代晚期主要流行株为B型，但1988年后再未出现B型，2003-2005年主要流行株为C2型。中国自1998-2008年分离到的所有毒株均为C4型，其中前期为C4b，近期为C4a亚型，二者核苷酸同源性为96%-98%，目前我国大陆研发的全病毒灭活疫苗候选株均为C4a亚型。

2008-2013年中国共报告了900多万例手足口发病例数，平均发病率为147/10万（近两年发病率有升高的趋势），其中重症发病率为0.94%、死亡率为0.02%，其中由EV71和CoxA16引起的病例占比为73%（前者占55%-58%左右，后者占15%-18%），重症病例中EV71阳性占比74%、死亡病例中占93%。发病时间主要集中在每年的5-6月和9-10月。

HFMD主要在婴幼儿中发病的因是，EV71和CoxA16抗体阳性率及抗体水平随着年龄的增长而增加，母亲抗体阳性率与新生儿抗体阳性率密切正相关。人群感染后产生的EV71中和抗体可有效预防病毒的再次感染。台湾对HFMD流行前后人群抗体水平的检测结果表明，婴幼儿致死和严重病例数与流行前EV71中和抗体阳性率成反比。虽然母传抗体可保护婴幼儿免受EV71感染，但母传抗体下降迅速，2月龄EV71母传抗体阳性率约50%，6-7月龄时基本消失。

目前尚未阐明EV71的毒力位，因此出于安全性考虑，减毒活疫苗的研发受限。而基因工程疫苗则由于需表达免疫性高的VLP颗粒、以及存在收率、纯度等工艺要求，目前仅康泰生物的重组疫苗处于临床Ⅱ期。目前已经上市的三种EV71疫苗均为全病毒灭活疫苗，一般Vero细胞基质生产用毒种为AHFY087VP5株，人二倍体细胞生产用毒种为FY-23K-B。其中，昆明所和科兴生物的疫苗于2015年上市，武汉所的疫苗于2017年上市，三个厂家疫苗株的VP1氨基酸序列相似度为93.0%-99.8%，仅在交叉中和表位存在差异。常规免疫程序为基础免疫2剂（间隔1个月），从6月龄开始接种。

临床Ⅲ期数据显示三种国产疫苗的保护率都可以达到90.0%以上，说明在保护效果方面不存在较大差异。虽然昆明所疫苗用人二倍体细胞基质生产，但Ⅲ期临床数据并未显示出其优越性，相反由于人二倍体细胞缺乏无限传代能力，限制了其规模化的生产，因此也提高了生产成本。抗比活值比较（抗含量U/ml，总蛋白含量ug/ml，抗比活值=抗含量/总蛋白含量），据三家企业EV71疫苗质量标准数据计算的抗比活值分别为：科兴生物400U/ug、武生所640 U/ug、昆明所50 U/ug，该比值与中国食品药品检定研究院高帆发表的献中数据趋同（科兴生物和武生所分别为291.8 U/ug和865.5U/ug）。

三家疫苗出现发热的比率，分别是41.6%（科兴生物，对照组为35.2%）、35.2%（武汉所，对照组为33.9%）、34.7%（昆明所，对照组为35.1%）；出现严重不良反应的比率分别为，1.2%（科兴生物，对照组为1.5%）、2.2%（武汉所，对照组为2.6%）、1.1%（昆明所，对照组为2.1%）。

为了确定国产EV71疫苗比活值的差异，通过质谱法对2家疫苗液鉴定分析发现，某家B疫苗中除了有效抗EV71多聚蛋白外，还存在较多Vero细胞基质的残余蛋白（图中抗B）。但从蛋白浓度角度，两家企业EV71蛋白占总蛋白的百分数相近，A疫苗为96.7%、B疫苗为95.0%，二者都符合“液蛋白纯度不低于95%”的质量标准。推测不同生产工艺可能是造成比活值存在差异的因（如生产工艺导致的蛋白结构、抗特性的差异）。尽管如此，从两家疫苗接种2剂后引起的血清抗体滴度水平和发热的比率还是可以发现二者在质量方面存在细微差异。

2018年科兴生物、武汉所、昆明所三家疫苗的批签发量分别为1382万剂、462万剂和1161万剂。我们认为三家疫苗在技术水平和疫苗保护效果方面没有太大的差异，科兴生物及昆明所批签发量大除了获批上市较早的因外，更重要的是市场销售能力的差异。因此对于同一代无显著差异的疫苗产品，销售能力才是企业在市场中获取市场份额的关键。

虽然目前国内持续流行的EV为C4型，但EV存在流行转换的特，不排除东南亚和中国台湾流行的C5和B5型病毒也在中国大陆产生流行。从科兴或武生所EV71疫苗接种者获取的血清经验证可以对B4、B5、C2、C5型病毒产生交叉中和保护反应，预计是不同基因型的毒株核苷酸同源性超过80%的因。因此我们认为，未来国内EV71疫苗的研发方向更多向着联合疫苗的方向发展，而非覆盖更多型别。有学者在动物实验中证明将EV71纳入五联苗（DTaP-IPV-Hib）并不影响相互抗体反应，或将RV疫苗与EV71组成联合疫苗能够有效免疫小鼠。

带状疱疹疫苗

带状疱疹和水痘共同的病体为水痘-带状疱疹病毒（简称为VZV病毒），该病毒是双链DNA病毒，在遗传上相当稳定，核苷酸突变率比较低。VZV病毒分为E型、M型和J型，其中E型VZV病毒和最早完成全基因组测序的Dumas病毒株同源，可被进一步细分为E1、E2型，J型VZV病毒和最早用来制作水痘减毒活疫苗的pOka病毒株同源，M型VZV病毒介于两者之间，并被细分为M1、M2、M3和M4四个亚型。VZV病毒在分布上具有显著的地域特征，美国地区以基因型E1为主，中国以基因型J为主。

VZV病毒具有潜伏-活化特性，发感染可能引起水痘，再激活可能造成带状疱疹症状。人体初次感染VZV病毒后，如幼儿等免疫力较弱人群，可能会出现水痘症状。在水痘痊愈后，VZV病毒并不能被特异性抗体完全清除，仍有部分VZV病毒会潜伏在感染者的背根神经节、颜面神经节等多处感觉神经节中。当携带者进入老年阶段，VZV病毒会被重新激活，但不会再引起水痘，而是出现带状疱疹症状。带状疱疹会给患者带来极其强烈的痛觉，在带状疱疹痊愈后，有10%到20%的患者可能会患有疱疹后神经痛等后遗症。再激活过程的机理尚不完全清楚，有研究认为这一过程和VZV病毒特异性CD4+T细胞数量的减少有关。

带状疱疹发病率逐年上升，50岁及以上人群是高发人群，带状疱疹疫苗仍是最重要的预防手段。根据美国CDC数据，在美国平均每3人中就有一人曾患过带状疱疹，每年美国约有100万带状疱疹患者。加拿大地区数据显示，1997至2012年该地区带状疱疹发病率逐年上升。尽管带状疱疹和水痘都是由VZV病毒引起，但由于该病毒的潜伏活化特性，水痘疫苗对带状疱疹几乎没有免疫效果，带状疱疹疫苗才是最重要的预防手段。

当前美国市场上共有两种带状疱疹疫苗，Shingrix（GSK）和Zostavax（默克，简称MER），两种疫苗均覆盖了50岁及以上人群。根据相关理论，随着年龄增长，人体内VZV病毒特异性CD4+T细胞数量会自然减少，因此VZV病毒更容易在老年人体内被激活，因此当前两种带状疱疹疫苗都将50岁及以上人群设为目标人群。

Shingrix（GSK）采用DNA重组技术，在CHO细胞中表达水痘带状疱疹病毒糖蛋白E（VZV病毒中含量最丰富的糖蛋白，具有较高免疫性），后与佐剂系统AS01结合制成。年龄增长引起的CD4+T细胞数量减少及免疫反应下降是激活VZV病毒的关键因素，对特异性T细胞免疫力的增强是带状疱疹疫苗的核心竞争力，Shingrix（GSK）所含的佐剂AS01可有效持续促进50岁以上人群体内特异性CD4+T细胞的发育和分化。相比于Zostavax（MER），Shingrix（GSK）对带状疱疹和带状疱疹引发的疱疹后神经痛均有更强的防护效果。从安全角度，由于Shingrix（GSK）中不含病毒DNA，接种Shingrix（GSK）后不会造成减毒毒株在人体中潜伏返祖现象，因此相比于Zostavax（MER）更安全。尽管Zostavax（MER）在美国上市时间较早但效果不佳，Zostavax（MER）并未有效降低美国地区带状疱疹发病率，Shingrix（GSK）上市后由于免疫效果更好，迅速挤占了Zostavax的市场份额。

Shingrix（GSK）于2019年5月在中国获批上市，成为国内首个带状疱疹疫苗。由于缺少当前中国市场定价和流行病学数据，故此处使用2019年的美国数据进行经济性分析。对于有相同支付意愿的患者，Shingrix（GSK）因其具有较好免疫效果而更容易达到药物经济性。分析结果显示，对于50至59岁的人群，接种Shingrix（GSK）后每提升一单位QALY（质量调整寿命年）的成本平均为46000美元，这一数字在60至69岁及70岁以上人群中分别为25000美元和11000美元。而接种Zostavax（MER）后在60至69岁人群中每提升一单位QALY的成本平均为55000美元。从敏感性分析角度，Shingrix（GSK）的有效性已得到确证，影响其经济性的最大变量为持续有效的时间。

目前国内带状疱疹疫苗有5家企业正在研发中，但申报的均为减毒活疫苗（第一代疫苗）。由于带状疱疹减毒活疫苗保护效果弱于基因重组带状疱疹疫苗，预计未来在国产重组带状疱疹疫苗出现之前，Shingrix（GSK）将占有国内大部分带状疱疹疫苗市场。

流感疫苗

人类流感病毒有三种类型：甲型、乙型和丙型，最常见的流感病毒主要是甲型和乙型流感病毒，据WHO数据全球每年患病率成人为5%-10%、儿童为20%-30%。其中甲型流感病毒亚型较多，家禽和牲畜中流行的甲流病毒也可能感染人类，乙型流感病毒主要是山形型和维多利亚型。全球范围内人类甲型和乙型流感病毒几乎每年都会引起季节性疾病流行，而丙型流感感染通常只导致轻度呼吸道疾病，对人体的影响较小。根据病毒表面的糖蛋白血凝素（即“H”）和神经氨酸酶（即“N”）可将甲型流感病毒分为18种不同的血凝素亚型和11种不同的神经氨酸酶亚型(分别为H1至H18和N1至N11)。在家禽和牲畜中流行的甲型流感病毒也可能进入人类甲流病毒的循环。乙型流感病毒不分亚型，但可进一步细分为谱系和毒株，目前流行的乙型流感病毒有两个谱系，山形型和维多利亚型。流感病毒感染的临床症状主要有急性畏寒、高热等中毒症状，咽痛、干咳、流鼻涕等呼吸症状和食欲减退等消化道症状。

在甲流众多亚型中，H1N1和H3N2是对人类威胁较大的两种亚型，具有变异后交替出现的特。人流感病毒是RNA病毒，病毒的高突变率和频繁的基因重组促进了HA和NA抗发生各种变化，这也是研制流感疫苗最大的障碍。少量的突变会导致抗漂移，这种情况经常发生，每隔2-5年这些抗漂移引起的变异导致疫苗株与流行株之间差异较大，抗漂移使病毒避开免疫系统的识别，从而造成大流行期间反复发生流感爆发。另一种变异是抗的剧烈改变，即抗转换，如由人流感病毒和动物流感病毒发生基因错配。

1889年以来，甲型流感病毒已在人类中造成了六次大流行。血清学分析表明，H1N1病毒是1918年西班牙大流感的病体，该病毒1918-1919年间在世界范围内造成约5千万人死亡。此后，有几种H1N1病毒从家禽传播到人类中进行循环。1957年的亚洲大流感中，H1N1被H2N2病毒取代，这次流感爆发导致约200万人死亡。1968年香港大流感期间，由于人群具有对H2N2病毒的免疫力，H2N2病毒被猪流感病毒亚型H3N2替代。H3N2作为唯一的甲型流感病毒流行了9年，直到1977年甲型H1N1流感重新出现。当时老年人因之前的流感疫情而对H1N1流感病毒具有免疫力，因此1977年的H1N1流感主要在儿童中出现，被称作儿童流感大流行疫情。自1977年以来，H1N1和H3N2在人类中共同传播。2009年新型H1N1病毒引发了第六次流感大流行。这种H1N1病毒是人类、猪和禽流感病毒的重组病毒，并取代了自1977年以来流行的甲型H1N1病毒。

在流感爆发周期中具有，早期以H1N1、H3N2甲流病毒为主要致病源，中后期则逐渐过渡至山形型或维多利亚型乙流病毒的特，总体来甲流病毒致病率更高，因此在对流感病毒进行预防时应主要针对甲流病毒，同时兼顾乙流病毒。在2013年至2016年三个流感周期中的研究显示，世界范围内H1N1、H3N2甲流病毒比山形型或维多利亚型乙流病毒致病率更高，这四种流感病毒引起的病例占比超过90%。在各个主要城市中，每年流感季的主要致病病毒类型不完全相同。以北京为例，2013-2014年的流感季中，主要致病病毒株为山形型乙流病毒（引起的病例占总研究病例的43%），其次是H3N2甲流病毒（引起的病例占总研究病例的39%）；2014-2015年的流感季中，H3N2甲流病毒是主要致病毒株；2015-2016年H1N1甲流病毒和维多利亚型乙流病毒是主要致病毒株，其次是H3N2甲流病毒。尽管主要流行致病毒株会随时间变化，甲流、乙流依次出现的规律是确定的（一般乙流在甲流后出现）。如北京2015-2016年早期致病毒株主要是H1N1、H3N2甲流病毒，进入流感季6周后开始出现维多利亚型乙流病毒，并在流感季后期成为主要致病毒株。

甲流病毒和乙流病毒在不同年龄段导致的发病率不同，在对流感病毒进行预防时需有针对性地考虑在儿童及青少年中的免疫效果。Juan Yang等学者分析2005年至2016年间中国各地区省级医院的249万个流感病例后发现，乙流病毒在10岁以下儿童中致病率较高，而且山形型乙流病毒在50至70岁的人群中也有较高感染率。甲流病毒中，H1N1甲流病毒在10岁至20岁年龄段感染率较高，H3N2甲流病毒则在各年龄段中都保持一定的致病率（在50至70岁的人群中略高）。中国范围内流感病毒在17岁及以下年龄段中具有高致病率与H1N1甲流病毒和两种乙流病毒均有关。

由于流感病毒株的耐药性演化，流感疫苗成为世界范围内更普遍的选择。当前的流感疫苗主要分三代，全病毒灭活流感疫苗、灭活裂解疫苗和亚单位疫苗（组分疫苗），其中灭活裂解疫苗由于免疫性和安全性均较好而占据市场主流（唯一一种减活疫苗FluMist市场占有率较低，主要应用于17岁以下儿童，与灭活疫苗相比竞争力不高）。全病毒灭活疫苗保存了内外部抗，具备免疫性好的优，但同时由于病毒颗粒大，未能剔除类脂质物质，副反应发生率也较高。灭活裂解疫苗是将病毒灭活裂解后，滤除类脂质，在疫苗中保留内外抗，从而使其具有免疫性和安全性俱佳的效果，在全球得到广泛应用。亚单位疫苗仅含有外部抗，不含内部抗和类脂质，特是安全性好、副反应少、但免疫性略差，保护率也相对较低。

相比三价流感疫苗，四价流感疫苗覆盖更多流感病毒亚型，且诱导产生的抗体滴度更高。2014年Tinoco等人进行的随机对照试验显示四价流感疫苗对甲型和乙型流感病毒都可诱导产生更高的抗体滴度。但整体的抗体转阳率（抗体滴度达到1：40以上）并不太高，尤其是65岁以上老年人对乙型流感病毒抗体转阳率为30%-40%，对其他各病毒亚型的转阳率在60%以上。

由于四价流感疫苗覆盖病毒亚型多、免疫性更好，因此正逐渐替代三价流感疫苗。美国地区2013年至2015年的数据说明，在各年龄段中四价流感疫苗接种比例呈上升趋势而三价流感疫苗的接种比例在下降。

在60岁及以上群体中，亚单位结合疫苗（Fluad）效果优于裂解疫苗，这与Fluad使用的佐剂MF59相关。2008年中国学者Rongcheng Li对Fluad在60岁以上老年群体中的效果进行了研究，受试者按2：1的比例分组接种Fluad和裂解疫苗，随后对受试者进行22天的随访并进行血清学分析和安全性评估。评估结果显示，Fluad可产生更高的抗体滴度，且对于H3N2甲流病毒和乙流病毒的免疫反应更显著。Fluad的免疫效果与其使用的佐剂MF59相关，该佐剂被证明能有效增强对流感病毒的免疫性。

上述已有的研究表明，亚单位疫苗保护效果优于流感裂解疫苗，而后者又优于全病毒灭活疫苗，虽然目前基因工程疫苗非劣效于裂解疫苗但成本较高。P.H.Yang的研究总结了基因工程疫苗Flublok在50岁及以上人群中的免疫效果，发现对于甲型和乙型流感病毒，Flublok的免疫效果非劣效于裂解疫苗。

从流感病毒培养的细胞基质发展，动物细胞培养的流感裂解疫苗Flucelvax对流感病毒亚型的覆盖比例优于经鸡胚细胞培养的裂解疫苗（这与动物细胞基质培养的流感病毒不易发生变异有关）。H3N2是世界范围内流感爆发早期的主要致病源，非洲、欧洲和部分亚洲地区的数据显示，在2012年至2017年每年的流感爆发期间，Flucelvax对H3N2的各亚型均有较高的覆盖率（超过60%）。相比于经鸡胚培养的裂解疫苗，Flucelvax对H3N2有更好的防护效果。

流感疫苗有效率普遍偏低，通用型疫苗将成为发展趋势。2016至2017年流感季期间，一项在全球13个城市中进行、涉及一万多人的研究分析了流感疫苗对甲流病毒（H1N1、H3N2）和乙流病毒（山形型、维多利亚型）的免疫效果。GIHSN的分析结果显示，世界范围内经调整的流感疫苗有效率偏低，尽管对于乙流病毒的免疫效果好于对甲流病毒的免疫效果，但总体的有效率仅为27%。流感疫苗有效率偏低与流感病毒容易变异的特性有关，因此为了提高整体有效率，针对所有变异亚型的通用流感疫苗成为发展趋势。

当前中国已上市的四价流感疫苗生产厂家数量较少，且以流感裂解疫苗为主。为了提高流感疫苗的保护率和有效性，亚单位疫苗以及动物细胞培养基质培养的流感疫苗将会成为国内的发展趋势。

联合疫苗

以DTP为基础的联合疫苗：

1岁以内儿童接种二类苗达14剂次，加上免疫规划的一类苗高达30剂次，因此联合疫苗是儿童疫苗发展的必然趋势。1948年第一支全细胞百白破疫苗（DTwP，铝佐剂）上市，但由于全细胞百日咳疫苗引起的不良反应发生率较高甚至产生神经毒性，1972年Sato分离出保护性抗丝状血凝素（FHA）使得无细胞百日咳疫苗成为可能，1981年第一支无细胞百白破疫苗（DTaP2，共纯化、铝佐剂）上市，1993年第一支全细胞四联疫苗DTwP-Hib上市（惠氏Lederle/Praxis），1996年第一支无细胞四联疫苗DTaP2-Hib上市（TriHiBit，赛诺菲巴斯德），1998年第一支五联疫苗DTaP5-IPV/Hib上市（Pentacel，赛诺菲巴斯德），2000年第一支六联疫苗DTaP5-IPV/Hib/HBV在欧洲上市（Hexavac，巴斯德与默克合作开发），2000年上市的另一个六联疫苗为DTaP2-IPV/Hib/HBV（Infanrix Hexa，GSK，PRP-TT，HBV组分由汉逊酵母表达）。

联合疫苗不是几种抗组分的简单混合，各组分之间会发生化学或物理作用导致各类抗的免疫性发生改变，因此联合疫苗最核心的问题是解决各抗间是否会产生相互影响，降低某抗的免疫应答水平。以DTaP为基础的联合疫苗中最常见的抗冲突为对乙肝HepB的抑制，虽然佐剂、DTaP短期会抑制Hib PRP抗体表达水平，但是长期不会影响免疫应答。另外，有充分的临床证据表明，DTaP为基础的联合疫苗与肺炎结合疫苗或脑膜炎结合疫苗同时使用并不会引起免疫应答的相互抑制（第四部分技术篇提到的TT载体蛋白过载导致的免疫抑制情况除外）。其次为终产品的稳定性（要求达到2年以上），抗外其他成分如佐剂、缓冲剂、防腐剂等都需要重新配伍，对于多价疫苗这个问题较容易解决，因为疫苗中成分相同，但对于多联疫苗需要保证联合后的成品稳定。如DTP-IPV/Hib是预先填充在双室针筒内的液体DTP-IPV加上冻干的Hib结合抗，在使用时即时混合，DTP的防腐剂硫柳汞会破坏IPV活性，故不能混装在一个瓶中而用双室针筒，目前也有疫苗产品将硫柳汞替换为2-苯氧基乙醇。

四联疫苗：DTaP/Hib四联初次免疫时虽然Hib PRP抗体水平下降，在加强免疫后PRP抗体水平升高，与单独接种Hib相比，四联苗长期保护率无显著差异。四联疫苗DTaP/IPV与单独接种IPV相比无显著差异。

五联疫苗：我国临床试验显示，无论采用2、3、4或3、4、5月龄进行基础免疫DTaP-IPV/Hib，并在18-20月龄进行加强免疫，其血清抗体滴度和抗体转阳率均不低于单独接种的效果，且局部不良反应和全身不良反应发生率相似。五联疫苗DTaP-HepB/Hib，HepB的转阳率低于单独接种的效果，因此含有HepB的五联或六联疫苗应在第2、6月接种。

六联疫苗：2000年上市的两种六联苗DTaP-IPV/Hib/HBV实际上最终临床应用都不太顺利，GSK产的六联苗Infanrix Hexa中Hib相应抗体滴度降低未在美国获批上市。而赛诺菲巴斯德和默克合作的六联苗Hexavac因为HepB相应抗体不能提供长期免疫保护，而且2岁儿童在接种后的两天内死亡率有升高趋势，因此Hexavac于2005年在欧洲撤回。2012年赛诺菲巴斯德的新款六联疫苗Hexaxim在欧洲上市（又名Hexyon/Hexacima），该疫苗将HBsAg抗含量提高了10ug/剂（汉逊酵母表达），避免了HepB长期免疫答应不足的问题（之前Hexavac中HBsAg抗含量为5ug/剂，而Infanrix Hexa为10ug/剂），且为全液体不含防腐剂硫柳汞的新型疫苗，并得到了WHO的推荐。

七联疫苗：由于乙肝疫苗最佳接种时间为0、2、6月，因此六联疫苗DTaP-IPV/HBV/Hib在2、6月接种，在第4个月接种五联疫苗DTaP-IPV/Hib。目前七联疫苗的升级方向为加入C群脑膜炎抗（MCC），而脑膜炎疫苗在2、4月接种，若制备成联合疫苗接种计划变为：0月接种乙肝疫苗，2月接种七联疫苗、4月接种含MCC的六联疫苗，6月接种含HepB的六联疫苗。这样会使得整个免疫计划比较混乱，不利于临床的接种推广，而且无法覆盖A、Y、W135三种脑膜炎血清型，因此我们认为未来10年内国内多联疫苗的上限为六联，出现七联疫苗的概率较小。

HBsAg吸附于磷酸铝时其免疫性最佳，但Hib结合抗被吸附至氢氧化铝或磷酸铝时会被水解失去抗活性。在制备六联苗的吸附过程中，HBsAg需要在适当的酸性环境中被磷酸铝吸附，然后依次加入DTP抗并使溶液环境调整至接近中性，最后才能加入Hib结合抗，最佳的方式是不含氢氧化铝。GSK的六联苗Infanrix Hexa未在美国获批上市，通过分析其抗成分及来源都不存在任何问题，最大的问题在于同时使用了氢氧化铝和磷酸铝佐剂来吸附抗成分，由于温度、时间、PH、储藏运输条件等都会影响到抗的吸附状态和稳定性，因此很有可能在相应条件发生变化后Hib结合抗被铝佐剂吸附降解，导致Hib相应抗体滴度降低。

若以DTP为基础的联合疫苗中含有HepB，出生2月以后接种联合疫苗HepB的有效应答率会低于其他抗，中国作为乙肝高发国家，新生儿应在出生24小时内接种乙肝疫苗实现母婴阻断（尤其母亲为携带者的高危新生儿），这之后的三针再使用含有HepB的联合疫苗。Nolan进行的试验证实除了乙肝HBs抗体，通过联合疫苗诱导产生的免疫应答水平与分开接种的单苗一致：在2156名婴儿中于2、4、6、18月接种疫苗，A组接种五联苗DTP-HepB/Hib（PRP-OMPC，下同）和安慰剂；B组接种四联苗DTP-HepB和Hib；C组接种二联苗Hib-HepB和三联苗DTP；D组分别单独使用DTP、Hib、HepB；E组采用单价HepB在出生时免疫（出生时母婴阻断），然后用五联苗DTP-HepB/Hib免疫。对于白喉、百日咳和破伤风抗体水平各组均高于保护水平，而对于乙肝在第6月接种后HBs抗体≥10mIU/ml的接种者占比差异较大，A-E组分别为83.2%、91.7%、96.5%、98.8%、93.9%，在第18个月接种后相应占比分别为87.9%、97.5%、98.8%、98.8%、92.8%。在第18个月接种后，对于抗Hib PRP抗体≥1.0ug/ml的接种者占比都超过97%。导致这一情况的可能因是Hib和DTP抗成分协同抑制了HBs抗体的产生。

目前世界范围内上市的最佳六联疫苗为赛诺菲巴斯德和默克合作于2016年上市的Vaxelis。该疫苗在美国上市前与五联疫苗（Pentacel，DTaP5-IPV/Hib）+乙肝疫苗（Recombivax HB）进行的随机对照试验三期试验结果显示非劣效，且同时接种肺炎球菌疫苗PCV13和轮状病毒疫苗RV5对其没有影响。

赛诺菲巴斯德五联疫苗中脊灰是野毒株（Salk株），DTaP中百日咳抗为PT和FHA，Hib抗为PRP-TT。康泰的IPV是减毒驯化株（Sabin株）且DTP中百日咳抗为三组分PT、FHA和PRN。IPV从野毒株替换为减毒株是WHO大力推荐的，因为野毒株对生产作业环境要求非常高，增加了生产成本同时也存在生物安全问题。

以DTP为基础的多联疫苗各产品间百日咳抗种类存在差异，百日咳抗组分有类毒素PT、丝状血凝素FHA、粘附素PRN、菌毛蛋白2、菌毛蛋白3，根据选用的抗数量不同，常见DTaP1、DTaP2、DTaP3、DTaP5含有1-5个百日咳抗组分的多联疫苗。联合疫苗中白喉和破伤风类毒素的产量较大，生产工艺稳定，无细胞百日咳抗是通过硫酸铵盐沉淀抗，然后采用蔗糖密度梯度离心去除内毒素，再用戊二醛或甲醛脱毒，最后加入氢氧化铝及白喉和破伤风类毒素制成DTaP。该共纯化工艺中百日咳抗PT和FHA等是同时纯化分离的，但共纯化工艺存在局限（含有未知抗成分且主要抗成分之间比例很难稳定控制），使得批间生产存在差异，其中的未知抗可能会对联合疫苗的其他组分产生干扰。随着联合的抗种类增加，疫苗龙头探索采用柱层析工艺纯化aP抗，目前国产五联苗色谱柱层析单独纯化的工艺已经摸索成熟。

麻腮风水痘联合疫苗（MMRV）：

麻腮风三联疫苗（MMR，默克）于1971年上市，2005年麻腮风水痘四联疫苗（ProQuad，默克）上市，2006年GSK的MMRV也于欧洲上市（Prorix-tetra）。目前上市的MMRV疫苗包含了不同的麻疹和流行性腮腺炎毒株，风疹毒株（RA27/3）和水痘毒株（pOka）大都相同。

麻腮风和水痘的初免年龄为12月龄，第二剂加强针在4-6岁接种，接种后免疫效果可持续3年以上。大量临床研究证实，MMRV四联疫苗与单独接种MMR三联疫苗和水痘疫苗具有相同的免疫保护效果，一般第一剂接种后除了腮腺炎抗体转阳率在90%左右、其他三种抗体转阳率都在97%以上，当接种2剂后四种抗体转阳率都能达到100%。虽然11-24月龄儿童接种MMRV有增加高热惊厥的可能性（一般在第一剂接种后的5-12天为高发期），但是提高程度有限且发热情况基本可以耐受。无论是韩国进行的开放随机对照试验对比了MMRV和MMR+V接种后的不良反应情况，还是中国台湾使用自主分离的麻疹和风疹毒种制备的MMRV四联疫苗与外企疫苗对照，结果显示最常见的不良反应发热的情况与单独接种MMR+V或与GSK的Prorix-tetra没有显著差别。说明MMRV四种毒株不容易出现返祖现象，疫苗制备过程工艺方面没有较大的难度，核心在于四种毒株的分离和减毒培养。

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