下一个兴齐眼药，会是广生堂吗？——7.14

广生堂，由于咱们前有【同仁堂(600085)、股吧】，所以这货听名字像个做中药的。但其实不是，2018年，广生堂实现营收4.02亿元。报告期内，广生堂研发总投入为1.14亿元，占营业收入28.28%；而咱们的创新药老大哥，【恒瑞医药(600276)、股吧】的研发投入/营业收入占比也才15%；

这是一个长得像卖中药的，实则很有梦想不折不扣的创新药企。。

它浮现在我的视野中，还是因为它提出的治愈乙肝计划，国际许多大公司都没有做到的事情，它能成功吗？

我们先来了解一下乙肝病毒：

（一）乙肝病毒的完整形态
乙肝病毒由包膜和核衣壳组成，包膜含HBsAg、糖蛋白和细胞脂肪，核心颗粒内含核心蛋白（HBcAg）、环状双股HBV-DNA和HBV-DNA多聚酶，是病毒的完整形态，有感染性。

（二）乙肝病毒生活周期
HBV通过低亲和力受体（如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等），黏附到肝细胞表面，再通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合介导细胞对病毒的内吞作用。钠离子-牛磺胆酸供转运多肽（NTCP）是介导HBV进入细胞和建立感染的重要受体，在内吞体病毒包膜和吞体膜融合将衣壳释放入细胞质，衣壳被运送至核孔复合体内部的病毒基因组rcDNA释放入细胞核。在细胞核内，rcDNA可能通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，病毒利用cccDNA转录出3.5kb，2.4kb，2.1kb及约0.8kb的mRNA，其中3.5kb为前基因组RNA（pgRNA），可反转录出基因组DNA并作为编码病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板，HBsAg合成后在粗面内质网中多聚化，并转运至高尔基体前腔以包装核心颗粒，装配好的HBV颗粒与亚病毒颗粒转运至高尔基体进行HBsAg的糖基化修饰，最后以出芽方式将完整的病毒粒子分泌出宿主细胞而完成生活周期。

再广生堂提出的治愈乙肝计划，具体分三个步骤：

第一步使用传统的核苷类治疗：

这是直接杀死病毒的方法，但目前所有核苷类对共价闭合环状DNA即对cccDNA病毒池内的乙肝病毒不起作用，病毒利用cccDNA转录新的HBV，由于cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，这就是传统抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本因，因此清除cccDNA对根治乙型肝炎具有决定性意义。广生堂的GST-HG141便是针对这种状况而研发的。

第二步使用GST-HG141消灭cccDNA：

广生堂公告：“作用机制新颖：GST-HG141 针对乙肝病毒复制的多个关键环节起作用，强烈抑制乙肝病毒的复制，同时破坏乙肝病毒 cccDNA 病毒池的建立，削减乙肝病毒库储备。对乙肝病毒 cccDNA 的良好控制被认为是实现乙肝功能性治愈的必要条件。”

第三步使用GST-HG131/HG121抑制乙肝表面抗分泌：

由于乙肝病毒外面的包膜分泌有大量的抗，使人身自身的免疫细胞对付不了乙肝病毒，无法杀灭乙肝病毒，GST-HG131便是基于这一情况研发的。2016-2-26日对GST-HG131的公告部分内容：

“该项目处于世界领先水平，具国际竞争力。候选化合物具有不同于现有乙肝病毒治疗药物的创新治疗机制——抑制乙肝表面抗分泌。该类新药可以有效地抑制 HBsAg 表达，避免因大量暴露在乙肝表面抗环境下导致的 T 细胞功能性耗竭，恢复免疫系统功能，与现有的核苷类直接抗病毒药物联合使用可以有效地抑制 HBV 病毒复制，起到很好的增效作用。该 1.1 新药开发旨在与本公司已有的核苷类抗病毒药物联合用药，寻求功能性治愈乙肝科学解决方案。具国际合作潜力，有望开拓国际和国内市场，市场前景广阔。”

这里的 HBsAg是指乙肝表面抗，乙肝表面抗（HBsAg）是乙肝病毒的外壳蛋白，它是乙肝病毒包膜的一部分物质，GST-HG131正是针对HBsag而研发的，它有效地抑制 HBsAg 表达，使乙肝病毒包膜受到破坏，从而使人体自身的免疫T细胞能进入乙肝病毒内部有效的消灭HBV，当然也有助于传统核苷类药物进入乙肝病毒内部更有效的消灭HBV。

以及GST-HG121的介绍：

“公司GST-HG131具有抑制乙肝表面抗分泌的创新治疗机制，属First-in-Class全球领先项目，可以有效地抑制HBsAg 表达。前期体内体外药效研究显示，GST-HG121具有不同于GST-HG131的化合物化学结构及更卓越的体外和动物药效数据，有望成为另一个疗效优、安全性好的HBsAg抑制剂，与公司已有的核苷类抗病毒药物联合用药，寻求功能性治愈乙肝的更多科学解决方案，具有领先的国际竞争力。”

综上，广生堂最理想的治愈路线如下：

1. 患者接受抗病毒药物直接作用(DAA)治疗 广生堂已有核苷（酸）类抗病毒药物

2. e抗血清转换+乙肝表面抗降低

3. 患者接受抗病毒治疗(DAA)+免疫调节剂治疗(Immunomodulators) 广生堂已有核苷（酸）类抗病毒药物+GST-HG141(核心蛋白抑制剂)和GST-HG121(乙肝表面抗抑制剂)

4. 乙肝表面抗继续降低

5. 患者继续接受抗病毒治疗(DAA)+免疫调节剂治疗(Immunomodulators) 广生堂已有核苷（酸）类抗病毒药物+GST-HG141(核心蛋白抑制剂)和GST-HG121(乙肝表面抗抑制剂)

6. 乙肝表面抗血清转换

7. 结束治疗

综合而言，广生堂提出的登峰计划，是个路线清晰，可行性强的计划。而公司研发层面却遇到瓶颈，选定GST-HG121的化合物困扰广生堂数年之久。也正因为迟迟没有选定化合物，广生堂的计划一直被认为是“PPT制药”，股价从166的高，一路阴跌至21左右，最大跌幅高达87%。

直到今年的6月24日公告：公司乙肝治疗全球创新药GST-HG121项目已选定临床前候选化合物（PCC）；中名为：中国圆田螺多糖体。一系列的研究表明PCC可以有效抑制e抗和乙肝表面抗的分泌，且毒性较小，具有良好的应用前景。

也就是说广生堂成功突破技术瓶颈，开始申报临床，接下来等待临床结果就可以了。而走到这一步在国内，是独一无二的。（世界范围内的同行研究方向不一样）

至此，部分资金开始大胆介入。。我们从筹码分布也可出一路阴跌下的广生堂，发出公告时上方套牢盘密集。之后这段时间，主力资金营造了各种放量墓碑线暴力洗盘

直至周五再次放量大阳反包，平台突破，解放了所有套牢盘，主力吸筹之心简直昭然若揭。。

那么，广生堂会成为兴齐眼药吗？

这个很遗憾，经过上述研究，结论是不会。广生堂目前申报的临床一期，按照美国FDA的要求，一期要20~80个人，至少一年以上才有结果。而临床的结果是好是差，充满了不确定性。

但，广生堂会成为重庆啤酒，很多人到重庆啤酒失败时一字跌停，却没到它失败前暴涨30倍。都知道牛市结束，券商炒完都是一地鸡毛，也完全不影响牛市来临大家对其趋之若鹜。

而且，一旦广生堂真的成功，我们可能就不到鸡毛了。。炒股的魅力，就在于和未来不确定性的概率博弈.

纯假设，成功了给1000亿估值，成功概率是10%，那么现在应当给100亿估值，这个很容易算。

而目前，成功率完全无法确定。这就给了各路资金炒作的空间，广生堂的登峰计划不一定能成功，但在临床结果出来前的一年空档期内，我认为股价依然有一定的表现。

以上，感谢机械与生物医学工程博士 以及两位不在雪球的朋友提供的专业息，同时也感谢各位的关注。