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转:创新药深度报告

  • 作者:WT888666
  • 2019-06-13 18:05:10
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创: 深创投研究中心

作者:深创投 王珊博士

导读

ღ 重磅创新药风口

ღ 创新药研发概述

ღ 全球创新药市场

ღ 国内创新药市场

ღ 国内创新药投资

1

重磅创新药的风口在哪里?

根据临床治疗效果,创新药可以分为四种类型,前两类品种成为重磅品种的潜力更大。

1

从绝症到慢性病

例如:胰岛素之于糖尿病,格列卫之于慢性髓性白血病;

2

从慢性病到治愈

例如:索非布韦之于丙肝;

慢性病到治愈的药物具有革命性,但是治疗效果太强反而一次性消灭了需求。吉利德的索非布韦上市三年即达巅峰,随后迅速衰退。考虑到时间与折现,可能治不好的慢性病反而是比可治愈疾病更优的商业模式。

3

对有药物进行改良的创新药(me-better)

例如PCSK9之于他汀,GLP-1之于胰岛素,其爆炸性不如我们提到的从绝症到慢性病、从慢性病到治愈这两类突破性创新药,但是基于庞大的用户基数有可能会有客观的收入。又例如长效药之于短效药,减少给药次数,提高依从性。

4

同靶新药(me-too)

例如:国产【贝达药业(300558)股吧】的埃克替尼之于阿斯利康的吉非替尼,均为第一代EGFR靶向药。

图1 创新药的四种类型

2

创新药研发概述

2.1创新药研发呈现三高一长的特:高风险、高收益、高投入、长周期

创新药产品研发周期长,投入高。从最初发现阶段到最终上市销售的完整历程来,创新药的研发难度大,5000-10000个候选化合物才能有一个药物最终上市,新药的研发要经历化合物筛选、临床前试验、临床试验、注册申报等过程,每个阶段均需要持续投入,一个创新药研发周期耗时可长达10年,所以创新药的研发需要持续的巨大资金投入。

图2 新药研发过程

来源:公开资料

总的来,开发一个新药可能只需要5-6亿美元,但是开发都有失败率,最后都会计入总成本中,所以一个重大的新药研发费用会很轻松地突破10亿美元,甚至达到20亿美元以上。以国外创新药巨头强生为例,2002-2012年间共上市新药13个,累计研发投入676.2亿美元,平均每个新药的研发成本为52.0亿美元;国内创新药研发成本比国外低,以【恒瑞医药(600276)股吧】的阿帕替尼为例,研发成本约1-2亿元。

与此同时,我们也试图分析,近些年来创新药研发“三高一长”的特是否发生变化,以及这些变化对我们在创新药方面的投资回报有何影响。

2.2

创新药研发成功率自2000年后无显著变化

麦肯锡对美国创新药临床通过率情况进行了研究,收集了1997-2014年间创新药的临床试验进展,发现美国所有进入一期临床的药物仅有约10%的药物能够最终获得上市批准。1997-2014年的数据显示,2000年后创新药的研发成功率较2000年前显著下降,此后虽出现一定波动,但无明显变化,2012-2014年间研发成功率有所回升,主要得益于临床一期及临床三期的成功率升高。

图3 1997-2014年美国创新药临床通过率

来源:公开献

药物失败的因有很多种,最主要的因是有效率,52%的实验不能做出优效性或者未能达到主要终,24%为安全性问题,主要是出现了严重不良反应等,值得一提的是6%的失败源自于战略问题,比如企业战略调整,整体裁掉某个细分业务等。

图4 2013-2015年药物研发失败因

来源:公开献

2.3

创新药研发周期略有增长




从临床后期的品种来,2017年起,被FDA授予快速通道/突破性疗法/孤儿药/优先审评的品种数量骤增,2017年和2018年这些品种的比例分别达到34%和33%。FDA设置这些特殊审评通道的初衷,是为了鼓励医药企业积极参与重大疾病药物或未满足临床需求的药物开发,通过加快药物审评的过程使这些药物能更早一到达患者手中。

但事实上,近几年来药物临床试验的周期呈现增长的趋势,尽管获特殊审评程序批准的产品比例逐年上升,这可能与目前产品管线的治疗领域相关,中枢神经系统疾病和肿瘤均为复杂疾病,这两类的药物研发周期较长,参与临床试验的病人数量不够,导致入组周期较长,拉长了总体的临床试验周期。

图5 2015-2018年临床试验周期

来源:德勤

2.4

创新药投资回报率持续下降

德勤咨询分析跟踪了近年来创新药投资回报率的变化,其样本为12家世界级别的跨国药企(Amgen, AstraZeneca, Bristol-MyersSquibb, EliLilly, GlaxoSmithKline, Johnson&Johnson, Merck&Co., Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, Takeda),计算得出以上公司平均IRR由2010年的10.1%持续下降至2017年的3.7%,2018年更是降低至1.9%。由于最初的这12家药企研发回报率数据过低,不能完全代表欧美研发导向药企的真实研发回报水平,德勤自2013年起又新增了一个4个药企组成的新样本,4家公司分别为AbbVie、Biogen、Celgene和吉利德。此4家药企构成的新样本研发回报率从2013年的17.4%下降到了2018的9.3%。

图6 跨国药企研发回报率从10.1%持续下降到1.9%

来源:德勤

我们认为主要因有三个:

一是创新药销售金额逐年下滑,年销售超过十亿美元的重磅炸弹越来越少。2016年在研创新药平均预测销售峰值仅为3.94亿美元,相比2010年下降了51.7%,重磅炸弹药物数量在减少。由于有治疗心脑血管大病种的创新药已经过了专利期,新的大病种癌症、阿兹海默等还未被攻克,在研新药只能针对市场空间较小的小病种、孤儿药等。

二是创新药研发成本持续攀升。药企的研发费用持续走高,单个创新药研发成本从2010年的11.88亿美元一路飙升到2018年的21.68亿美元;4家新晋药企的研发成本从2013年的10.34亿美元快速增至2018年的28.05亿美元。

三是同类竞品上市的时间差变短。Tufts的DiMasi教授在这方面做了大量的工作,他指出1960年代创新药上市到第一个同靶竞争对手上市中间相隔10.6年,而2000年初这个数值已经降为3.1年。最近5年的数据没有更新,考虑到Opdivo与Keytruda等近些年的重磅药品为最先上市争分夺秒,该数值有可能进一步缩短。

3

全球创新药市场3.1

全球创新药市场

IMS的数据显示,2018年全球创新药市场规模7200亿美元,2013-2018年间市场稳健增长,CAGR 3.63%,略低于全球医药市场及仿制药市场增速,分别为6.01%和10.57%。

图7 全球医药市场(十亿美元)

来源:IMS

目前全球药品市场行业集中度相对较高,Evaluate Pharma数据显示,2017年全球处方药市场前二十强药企销售总额为4,988亿美元,占全球处方药品市场总额的63.2%,其中前十强药企占据45.2%的市场份额,这些药企基本以创新药的销售为主。竞争格局也相对稳定,除吉利德、新基为新晋企业,前二十药企基于逐年增长的研发投入及对小型生物技术公司的持续收购,不断扩充产品边界,始终具备强有力的竞争力,将持续占据全球药品主要市场。近些年来销售额排名有轻微调整,但未发生显著变化。根据Evaluate Pharma预测,未来七年前二十强药企的年复合增速将保持在-4%~9%之间,其中新基由于在肿瘤和免疫管线的发力,将保持较快增速(9%),吉利德因其明星产品索非布韦可治愈丙肝,患者基数大幅降低,其收入将面临负增长(-4%),而武田因其对Shire的收购将迈入前十名,前二十强药企的平均增速将显著低于其他药企10%的增速,行业集中度将下降。

从地域上,前二十大药企均为欧美日发达地区的企业,主要集中在美国、瑞士、德国、英国、丹麦、日本。

图8 全球前二十处方药企的销售额及增速

来源:Evaluate Pharma

3.2全球创新药产业格局

中国医药创新虽然在短时间内取得了很大进展,但在全球创新的格局下来,仍处于医药创新的第三梯队。

图9 世界各主要医药研发国家创新贡献

来源:中国医药企业管理协会

以上市前研发和新药上市数来衡量,中国目前处于第三梯队,对全球创新的贡献大约为4%,与第一梯队的美国(大约50%)和第二梯队的国家(如英国、德国、日本等)仍有很大差距。以在研产品数量和全球首发上市新药数两个指标为标准,世界各主要医药研发国家按照创新贡献大致可分为三个梯队:第一梯队为处于遥遥领先地位的美国,创新贡献占全球一半左右;第二梯队包括日本、英国、德国和瑞士等制药强国,创新贡献约在5-10%,这些国家具有良好的药物研发基础,并力争成为全球或区域创新枢纽;包括中国在内的一些国家为第三梯队,贡献在5%以下。

4

国内创新药市场

4.1国内创新药研发起步晚,创新水平相对较低,市场小

中国创新药物的研发起步晚,仅有不到20年的历史,创新水平相对较低。仿制药仍然是国内医药消费市场的主体,鲜有首创新药。我国创新药远远落后于发达国家,主要体现在几个方面。

一是我国创新药在终端用药结构中占比低。欧美日三大发达国家/地区,创新药的市场份额均超过了60%;而中国医药市场的规模超过日本,与欧洲接近,但是创新药占比不足20%。

二是进口药进入国内市场缓慢,以在美国销量前十的品种为例,这些药品进入中国市场的时间普遍晚于国外5年以上。

三是我国自主创新的创新药极少。从2001年至2016年,我国获批上市的1类化学药仅有13个、生物药16个,这些创新药的国际化程度偏低,没有真正意义上的全球性创新药。尤其是抗体药市场占比低,上市产品少,产业化是硬伤。

4.2创新药浪潮

一般认为,2015年是中国创新药发展元年。当年,国家启动药审改革,相关改革制度与配套政策密集出台,为我国创新药的研发和生产开启了大门。VC/PE投资爆发性增长,港交所新规补齐了投融资生态系统。此外,优秀人才纷纷“海归”,成为研发、商业发展和投融资的带头人。

受益于以上驱动因素的发展,我国创新药研发呈现爆发式增长。

(1)在研创新药数量井喷式增长

近年来,中国在创新药的研发方面已取得了长足的进步,这一可在国内企业近年来新获批进入临床的化药1.1类(新1类)和生物1类分子数上得到反映。GBI SOURCE数据显示,在最近的五年里,CDE受理的国产1.1类化药分子数目,除了在2016年有所下降外,在其他年份均呈上升趋势。尤其是在2017年,CDE受理了112个1类化药分子的申请(104个临床申请,8个上市申请),达到了近十年来的最高值。

图10 近五年CDE受理的国产化药1.1类申请分子数

来源:GBI SOURCE

我国的生物医药产业起步比较晚,这也导致了生物药的发展要比化药缓慢。GBI SOURCE数据显示,在2013年到2016年期间,CDE受理的1类生物药分子数(含治疗性和预防性)共计115个,只达到了同期1类化药分子数的二分之一。不过,和化药一样,2017年企业申报的1类生物药分子数也得到了大幅提升,有62个,是前四年每年受理平均数的两倍多。

图11 近五年CDE受理的国产1类生物药申请分子数

来源:GBI SOURCE

(2)License-in模式如火如荼

License in成为国内药企重要的项目来源。据统计,2018年1-10月,共发生51起国内药企license-in事件,而相对应的,同期license-out只有5件。

(3)me-too类研发盛行,热门靶已为红海竞争

国内药企最常采用的策略是,紧跟前沿科技进展,针对已知机理和药物靶,通过改造药物结构或筛选新分子以期获得更优秀的临床效果。成功案例的出现也是创投机构对me-too类项目青睐有加的因之一,贝达药业凭借埃克替尼这一个产品,成功登陆创业板且成为二级市场的“宠儿”。

从进入临床阶段药物的适应症上,国内的创新药企扎堆肿瘤药,50%以上的药物均为抗肿瘤药,当然这也与我国国情密切相关,民众的观念是轻慢性疾病,重急性/致死性疾病。这也导致了我国药企在热门肿瘤靶上扎堆研发。

艾昆纬咨询的数据显示,目前中国已经有超过50项PD-1/PD-L1药物针对不同的肿瘤适应证进行临床试验,另外还有接近20个在申报临床。这样的情形同样发生在免疫治疗的细胞免疫领域。截至到2017年12月3日,我国登记在ClinicalTrials.gov上的CAR-T临床试验数量已经多达148个,仅次于美国的152个。

早在PD-1/PD-L1与CAR-T成为研发与投资热之前,中国医药产业在2014年还出现过一次“替尼”热。按照2014年11月份的数据统计,彼时共有40个本土替尼类产品处在临床试验阶段,但截至目前上市称得上创新药的只有四个:恒瑞的阿帕替尼、吡咯替尼,和黄的呋喹替尼以及正大天晴的安罗替尼。

图12 国内药企临床品种适应症分布

4.3创新药发展的挑战

创新药的发展仍存在诸多挑战。

一是需进一步完善知识产权的保护。合理有效的知识产权保护可以为研药提供一定时期的市场独占权,保证研药获得相对其研发投资的合理回报;同时,完善的知识产权保护能够平衡仿制药和研药之间的利益冲突,使二者平衡发展。

二是健全支付体系对创新药的评价、定价和支付能力。中国目前创新药品的价格形成机制和报销体系还存在显著缺陷。主要发达国家支付体系均可以报销创新药,且报销资质和上市批准基本同步。

三是未来将直面跨国药企竞争。中国药监局加入ICH(国际人用药品注册技术协调会),审评标准对接国际,将极大加快临床试验进程,促进创新项目的国际合作和转让。除此之外,一系列政策的出台极大的利好进口药在国内的市场及进入中国的速度。2018年5月,进口抗癌药实施零关税;2018年7月,药监局发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导则》;2018年10月,药监局和国家卫生健康委员会联合公布《临床急需境外新药审评审批工作程序》提出,罕见病等临床急需境外已上市新药可“加急”审批上市。

近几年来,我们也可以明显的观察到一个现象,跨国药企的创新药在加速进入中国,境内外上市的时间差明显缩短,如审批最快的泰瑞莎,国内上市时间仅比国外晚了1.4年。

图13 跨国企业创新药加速进入中国市场

来源:麦肯锡

5

国内创新药投资

5.1国内创新药投资现状

2010年前中国大部分投资者认为创新药是个“坑”,普遍的态度是不懂、等不起、卖不动。投中研究院通过CV Source分析发现,2015年后,投资界对创新药的投资开始持续加码,除2017年稍有回调外,2018年创新药投资数量高达157例,金额为40.64亿美元。虽然2018年出现了资本寒冬,医疗基金募集规模下降,但投资热度不减。

头部效应明显。2018年单笔融资额再创新高,腾盛博药、基石药业、天境生物、复宏汉霖、达生物、亚盛医药等公司单次融资金额超过1.5亿美金,最甚者为腾盛博药,创立后首轮融资高达2.6亿美元。

创新药企的融资以美元居多。近几年来创新药企IPO数量增多,2016年百济神州及和记黄埔赴美上市,2017年再鼎医药赴美上市,2018年港交所允许无收入的生物医药企业上市的新政发布以来,一批内地创新药企赴港IPO,如歌礼生物、百济神州、华领医药、达、君实、康希诺、亚盛医药等。梳理这些企业的融资历史,我们发现,除君实和康希诺曾经融过人民币外,其他药企从第一次融资开始融的就是美元。而从最近发布的创新药企融资事件,也多以美元为主。这与创新药投资的历史背景有关,人民币基金此前不重视创新药的投资,美元基金率先完成了投资思路的改变,着重布局创新药赛道,成为了头部创新药企的投资人。

5.2

创新药投资逻辑

创新药的项目投资主要从两个层面进行考察:创始团队和产品。

创始团队:新药项目的创始人一般为业内有影响力的科学家,不仅在所专注的细分领域拥有资深经验,还具备优秀的领导力力。与此同时,公司需要配备一个互补、全链条覆盖的团队,毕竟药物研发需经历临床前、临床、上市等漫长的过程,每个阶段所需要的技术能力都不尽相同。

产品是公司的核心资产。我们认为,应该从市场空间、竞争格局、上市成功率、核心技术来源、预期估值等方面进行综合考量。分析市场空间,需要关注新药对应适应症的患者数、是否有未解决的临床需求、处于几线治疗、治疗率和诊断率、上市后价格等因素;竞争格局,需分析是否有可替代治疗方法、同类项目的进度对比,避免高水平重复;上市成功率,一方面可以借鉴同适应症产品的研发成功率,另一方面,企业内部最好能均衡不同风险的项目;核心技术来源,包括公司是否拥有特有核心技术平台、技术来源及其合法性,需注意专利保护;预期估值,决定了项目的投资价值,这个就见仁见智了。

从具体操作层面,我们应该投什么适应症?投什么阶段呢?

(1)投什么适应症?

我们借鉴了美国风投关注的适应症,下图可知,美国风险投资中,按投资额排序,分别为肿瘤药、抗感染、神经类、内分泌类、其他类、平台技术、代谢类、眼科疾病、免疫类、呼吸类、心血管、胃肠类、血液病、精神类。首当其冲的为肿瘤药,2017年37%的投资进入肿瘤药领域,也是自2008年以来,迄今为止所有12个疾病领域中追踪的最高,创纪录的113家肿瘤公司获得了290亿美元的风险投资。

图14 美国VC投资的创新药适应症分布

来源:BIO report

SVB公司整理了美国42家顶级风投投资的创新药适应症分布,也验证了这一数据,肿瘤、抗感染、神经系统药物、平台技术等领域是美国创新药的投资热。

图15 2016-2017年美国42家顶级风投投资的创新药适应症分布

来源:SV Bank

中国市场不同于美国市场,有自己的独特特征。因此,我们三个维度分析了中国药物市场:市场规模、未满足的临床需求及研发成功率。首先,将各个领域按照市场规模进行排序,分别分析各个领域是否存在未满足的临床需求,再结合各个领域药物研发的历史成功率。最后,综合三方面的考虑,建议关注肿瘤、抗感染、神经系统药物、以及其他适应症的部分产品。

(2)投什么阶段?

从临床试验的成功率,临床二期的成功率是最低的,仅为30.7%。因此,我们建议避开这段时期进行投资。特别是针对真正意义上first-in-class的药物,该时期的风险较大。由于国内me-too类新药项目的竞争已然白热化,未来新药研发市场将越来越接近美国市场,创新药的投资也将进入下半场,国内创新药将直接角逐“全球新”的创新药战场。对于此类企业,如果团队出众,技术平台有持续的创新能力,考虑早期介入。


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