益方生物研究报告高效原创，立足全球，深耕小分子靶向药

（报告出品方/作者中证券，甘坛焕，韩世通，陈竹）

公司概况立足全球，高效原创

立足一流研发平台，深耕小分子新药

公司是深耕小分子新药的国内 Biotech 新秀。益方生物成立于 2013 年，是一家立足 中国、具有全球视野的创新药研发企业，聚焦于肿瘤、代谢性疾病等重大疾病领域。公司 基于对疾病作用机理的深究和理解，选择具有潜力的药物靶点，从化合物与靶点的结合构 象出发设计药物，在对疾病实现精准治疗的同时，确保优异的人体安全性。截至目前，公 司产品管线包括 1 个处于新药上市申请（NDA）阶段的产品，4 个处于临床试验阶段的产 品和 5 个临床前在研项目。

自主研发能力优异，核心产品研发进度均位居全球或中国前列。公司专注于研发针对 肿瘤、代谢疾病的创新型靶向药物，持续关注患者基数较多、治疗需求尚未满足的药物靶 点，核心产品研发进度均位居全球或中国前列①贝福替尼新型三代 EGFR-TKI，一线 治疗、二线治疗适应症均已处于 NDA 阶段；②D-1553国内第一款进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，获 CDE 突破性疗法认证，处于注册性临床阶段，有望通过单臂试 验加速获批上市；③D-0502针对 ER 阳性、HER2 阴性患者的口服 SERD 靶向药，处于 注册性 III 期临床阶段；④D-0120兼具良好安全性和降尿酸效果的新型 URAT1 抑制剂， 处于 IIb 期临床阶段。此外，公司多款产品处于早期研发阶段。

股权结构稳定，管理团队阵容强大

公司股权结构稳定，共同实际控制人持股约 27%。2013 年 1 月，苏州大盈投资咨询 有限公司和江致勤共同出资设立益方有限；2020 年 12 月，益方有限整体变更为股份公司。 截至 2022 年 6 月 30 日，香港益方、YUEHENG JIANG LLC、XING DAI LLC 合计持股 比例 27.42%，为公司的共同控股股东。公司其余股东持股较为分散，股权结构稳定。

管理团队学术背景深厚，新药研发经验丰富。公司拥有具备丰富全球新药研发经验的 团队，深耕肿瘤、代谢疾病的研究多年，对于相关领域的现状和发展方向有深刻的理解和 卓越的视野。公司联合创始人、董事长及总经理王耀林（Yaolin Wang）博士曾在跨国制 药公司担任主任科学家近二十年，两次获得先灵葆雅“总裁奖”；公司首席医学官、副总 经理张灵（Ling Zhang）博士拥有超过二十年的临床研究经验，参与设计并领导了多个成 功上市药物的全球临床试验，包括帕博利珠单抗治疗黑色素瘤的临床试验；公司副总经理、 董事会秘书、董事江岳恒（Yueheng Jiang）博士，以及副总经理、董事代星（Xing Dai） 博士均拥有超过十年的大型跨国制药公司新药研发项目和团队管理的经验。公司管理团队 拥有深厚的学术研究背景和丰富的研发及管理经验，将持续推动公司开展具有先进性、独 特性和差异性的新药研发，同时不断提升产业化及商业化能力。

公司仍处于战略亏损期，研发投入持续加码

公司尚无销售收入，仍处于战略亏损期。2019 年贝达药业按照合同约定就贝福替尼 产品权益转让向公司支付专利及专用技术转让费用 5530 万元，其余年度公司尚无营业收 入。净利润方面，由于公司产品仍处于研发阶段，公司持续投入大量研发费用、以及对核 心员工的股权激励费用，导致公司仍处于战略亏损期。

研发投入持续加码，充沛现金储备提供有力保障。2018-2022Q1-3 公司研发费用分别 为 0.96 亿、1.33 亿、10.08 亿、3.15 亿、3.77 亿元。其中 2020 年研发费用较高，主要 系公司在开曼益方层面授予的股票期权集中加速行权和取消形成的股份支付费用在 2020 年当期一次性确认。剔除股权激励费用后，公司研发费用呈持续增加趋势，主要用于各在 研管线的临床推进。截至 2022Q3，公司现金及现金等价物余额为 23.90 亿元，充足的现 金储备为公司的研发投入提供了有力保障。

贝福替尼潜在同类最优EGFR-TKI，获批上市在即

EGFR-TKI市场空间巨大，三代药物逐渐占据主流

肺癌发病人数持续攀升，EGFR 为最常见驱动基因。据弗若斯特沙利文（转引自公司 招股说明书）统计，肺癌为全球发病率和病死率均排名第一的恶性肿瘤，且发病人数呈持 续攀升趋势。其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占肺癌总数的 85%左 右。表皮生长因子受体（EGFR）是 NSCLC 治疗的主要驱动基因之一，全球 NSCLC 患 者的 EGFR 基因平均突变率约为 35%，其中，中国 NSCLC 患者的 EGFR 基因突变率约 为 40%。

EGFR-TKI 市场持续扩容，为 NSCLC 标准治疗药物之一。EGFR 抑制剂（EGFR-TKI） 通过与内源性配体竞争性结合 EGFR，从而阻断 EGFR 号通路，抑制肿瘤细胞增殖、转 移并促进肿瘤细胞凋亡。据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的肺癌诊疗指南，针对 IV 期 EGFR 突变的非小细胞肺癌的标准临床一、二线治疗以 EGFR-TKI 为主。据弗若斯特沙利 文（转引自公司招股说明书）测算，2022 年国内 EGFR-TKI 市场规模约 200 亿元，随着 EGFR 检测方法不断完善以及更多 EGFR 靶向药物获批，预期到 2025 年，中国 EGFR 小 分子靶向药物市场规模将达到 368 亿元，2030 年将达到 602 亿元。

目前已有三代不同的小分子靶向药物上市 第一代 EGFR-TKI（吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼）均为逆的靶向药物，虽 然疗效显著，但大多数患者都会在使用药物 1-2 年后出现耐药性，最常见的耐药 机制为 EGFR 继发 T790M 突变； 第二代 EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼）为不可逆靶向药物，临床疗效有所 提升，能一定程度上克服耐药性问题，但同时提高了对野生型 EGFR 的敏感性， 腹泻、皮疹等药物副作用严重； 第三代 EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼）为不可逆靶向药物，不仅克服由于 T790M 基因突变空间位阻导致的耐药性，而且对野生型 EGFR 的抑制较弱，耐 受性良好。

三代 EGFR-TKI 优势显著，取代一代 EGFR-TKI 成为主流药物。一代 EGFR-TKI 上 市时间早，疗效和安全性相比化疗具有显著优势，过去在市场份额上占主导地位；二代 EGFR-TKI 没有展示出更佳的总体生存率，同时会带来较大的副作用，上市后销量不大； 2017 年，奥希替尼作为国内首个三代 EGFR-TKI 获批上市，并于 2018 年纳入全国医保目 录。由于三代 EGFR-TKI 相比一代 EGFR-TKI 具有显著的临床优势，随着本土三代 EGFR-TKI 阿美替尼、伏美替尼陆续上市并纳入医保，三代 EGFR-TKI 的临床地位持续提 升。据 PDB 样本医院用药数据，2022Q1-Q3，样本医院用药中三代 EGFR-TKI 的占比达73.6%，已成为主流用药。

贝福替尼疗效优异，具备同类最优潜力

贝福替尼（BPI-D0316）为公司与贝达药业合作开发的新型三代 EGFR-TKI。贝福替 尼最初由公司独立自主研发，公司独立完成了该产品的临床前研究、IND 申报和临床 I 期 试验，并获准开展临床 II 期试验。2018 年 12 月，公司与贝达药业达成合作，授权贝达药 业在合作区域（包括中国内地和香港台湾地区）内进行研发和商业化贝福替尼。

相较于已上市同类产品贝福替尼结构设计新颖，带来独特优势安全性优于奥希替尼与已经上市的第三代EGFR抑制剂奥希替尼对比，贝福替尼从分子设计上避免了一个带来主要副作用的代谢物的产生，提示可能在安全性和耐受性方面更具优势。公司及合作伙伴贝达药业公布的临床试验数据显示，贝福替尼的腹泻副作用发生率与公布的奥希替尼数据相比明显减少。贝福替尼抑制EGFR T790M的选择性强。公司的临床前研究显示，贝福替尼对EGFR T790M的抑制作用强，对野生型EGFR抑制较弱选择性较强。贝福替尼的血脑屏障穿透性好。公司的临床前研究显示，贝福替尼在动物体内可以穿透血脑屏障进入脑组织，提示对临床上脑转移的患者有效。在贝福替尼的临床试验中，已观察到多例有脑转移的肿瘤病人获益。

贝福替尼两项主要适应症均处于 NDA 阶段，一线治疗和二线治疗临床研究均取得三 代 EGFR-TKI 史上最长 PFS，临床疗效展现同类最优潜力 （1）二线治疗适应症 贝福替尼二线治疗的 II 期注册临床 IBIO-102 研究是一项多中心、开放、单臂的试验， 研究贝福替尼在既往一代/二代 EGFR-TKI 耐药后产生 T790M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中疗效和安全性，相关数据于 2022 年 7 月发表于国际著名肿瘤学期刊《胸部 肿瘤学杂志》（《Efficacy and Safety of Befotertinib (D-0316) in Patients With EGFR T790M-Mutated NSCLC That Had Progressed After Prior EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy: A Phase 2, Multicenter, Single-Arm, Open-Label Study》;Shun Lu, Yiping Zhang, Guojun Zhang 等）。

二线治疗数据优异，PFS 达 16.6 个月。据贝达药业公告披露，在 IBIO-102 研究中， 75~100mg 贝福替尼治疗的 ORR 为 67.6%，DCR 为 94.8%，中位 PFS 为 16.6 个月，中 位 DOR 为 18.0 个月，均展现出同类最优治疗潜力（非头对头对比）；此外，该研究数据 表明贝福替尼同样能够有效控制颅内病灶，针对脑转移患者具有良好应用潜力；安全性方 面，绝大部分患者可耐受贝福替尼治疗，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是血小板 减少、贫血、白细胞计数降低、头痛和皮疹等，大多数不良反应为 1 级或 2 级。

2021 年 3 月，贝福替尼二线治疗适应症的上市申请获受理，我们判断随着一线治疗 临床数据披露、确证性临床证据趋于完善，二线治疗适应症有望在 2023 年获批。 （2）一线治疗适应症 贝福替尼一线治疗注册临床 III 期研究是一项多中心、开放、平行对照的试验。据贝达 药业公告，在该研究中，未经治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者随机接受贝福替尼或埃 克替尼治疗，相关数据于 2022 年 12 月以口头报告形式公布于欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会 （ESMO Asia）。

一线治疗数据优异，PFS 达 22.1 个月。目前国内主流的三代 EGFR-TKI 一线治疗注 册性临床均为三代 EGFR-TKI 与一代 EGFR-TKI 的头对头对比试验。整体上，三代 EGFR-TKI 与一代 EGFR-TKI 的 ORR、DCR 较为接近，二者针对 EGFR 患者群体的药物 起效率较为接近，但三代 EGFR-TKI 可显著延长患者的 PFS，即长期服用后带来患者生存 期方面的显著获益。贝达药业在 ESMO Asia 会议披露的数据表明，在中位随访时间分别 为 20.7 个月和 19.4 个月时，贝福替尼和埃克替尼的 mPFS 分别为 22.1 个月和 13.8 个月； 相比埃克替尼，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了 51%，取得了目前三代EGFR-TKI 一线治疗最长的 PFS，展现了卓越的治疗效果。

入颅脑效果良好，有效针对脑转移患者。ESMO Asia 披露数据表明，脑转移的存在并 未显著影响患者获益。基线有脑转移的患者，贝福替尼和埃克替尼的 mPFS 分别为 19.4 个月和 13.7 个月，贝福替尼可降低 52%的疾病进展或死亡风险。 安全性良好，给药剂量灵活。在安全性方面，贝福替尼整体安全耐受性良好，治疗相 关不良反应大多为轻中度，血小板减少是最常见的治疗相关不良事件。此外，贝福替尼组 患者设置了剂量导入期，首先接受 21 天贝福替尼 75mg QD 剂量导入，并根据患者耐受情 况将剂量提升至 100mg 或维持 75mg 剂量治疗。这一给药方式与既往 EGFR-TKI 有所不 同，剂量调整更加灵活。

2022 年 1 月，贝福替尼一线治疗适应症的上市申请获受理，我们预计有望在 2023 年获批。此外，贝福替尼用于术后辅助治疗适应症的临床试验已获 NMPA 批准开展，有望 在未来进一步带来业绩增量。 携手老牌肺癌龙头贝达药业，有望充分发掘产品市场潜能 贝福替尼的临床开发及商业化由贝达药业负责。根据公司与贝达药业的合作协议，贝 达药业拥有贝福替尼在中国的独家开发和商业化权益，公司获得的现金流支付包括①2.3 亿元技术入门费和研发里程碑款项；②2.5 亿元销售里程碑款项；③约定比例销售分成。

贝达药业为国内肺癌领域老牌龙头，埃克替尼验证其极强的商业化能力。贝达药业深 耕肺癌小分子新药领域，自主开发了中国首个小分子靶向抗癌药埃克替尼。埃克替尼于 2011 年上市以来持续放量，国内累计销售额超百亿元，成为标志性的本土第一代 EGFR-TKI。近年来，一代 EGFR-TKI 经历多轮医保谈判降价，且专利过期后多款竞品仿 制药上市并进入带量采购，但埃克替尼仍然维持了强劲的业绩增长态势。

据贝达药业年报 及港股招股说明书，在国内市场，2020 年埃克替尼销售额约占第一代 EGFR-TKI 国产产 品销售额的 83%，约占第一代 EGFR-TKI 整体市场销售额的 54%。埃克替尼的成功很大 程度源自于贝达药业在肺癌领域多年的商业化积累，通过以学术推广为核心的营销模式， 贝达药业在肺癌市场建立了较高的竞争壁垒，尽管核心产品埃克替尼价格呈现下行趋势， 但贝达药业人均销售产出仍然维持业内较高水平。

贝达药业强力赋能贝福替尼，有望充分发掘其市场潜能。随着三代 EGFR-TKI 加速替 代一代 EGFR-TKI，我们预计贝达销售团队的工作重心将从埃克替尼逐渐转移到包括贝福 替尼在内的新一轮核心品种，推动贝福替尼在一线用药市场的份额快速提升；同时，凭借 埃克替尼广阔的市场覆盖和完善的销售网络，贝福替尼有望快速承接埃克替尼治疗后的二 线患者群体，迎来快速放量。

D-1553国内进度领先的KRAS G12C抑制剂

KRAS G12C靶点分布广泛，市场曙光已现

KRAS 突变阳性存在于多个高致死率癌种中，新发患者人数逐年升高。KRAS 蛋白由 KRAS 基因编码，负责将细胞外的号传导至细胞核从而调控细胞的生存、增殖和分化。 KRAS 突变阳性广泛存在于多个高致死率癌种中，其中 G12C 是 KRAS 最常见的突变之 一。一项在 NEJM 期刊上发表的跨种族研究分析 显示，KRAS G12C 突变发生于约 14%的非小细 胞肺癌、约 4%的结直肠癌以及约 3%的胰腺癌患者中。根据弗若斯特沙利文（转引自公司 招股说明书）的数据，2016 年至 2020 年，全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人 数从 27.0 万人增长至 30.0 万人，并预计于 2025 年增长至 34.1 万人，于 2030 年增长至 38.5 万人。2020 年中国主要 KRAS G12C 突变癌种的发病人数为 4.3 万人，预计于 2025 年、2030 年达到 5.1 万、5.8 万人。

“不可成药”靶点曙光初现，KRAS 抑制剂市场有望迎来高速增长。KRAS 是最早被 发现的致癌基因之一，但 KRAS 蛋白结构表面平滑、缺乏药物结合位点，且 KRAS 蛋白对 核苷酸 GTP 亲和力极强、与药物存在竞争结合，因此 KRAS 在过去一度被认为是“不可 成药”靶点。2021 年 5 月，安进的 Sotorasib（商品名 Lumakras）作为全球首个 KRAS G12C 靶向药在美国获批上市；2022 年 12 月，Mirati 公司 Adagrasib（商品名 Krazati）在美国 获批上市，成为全球第二款 KRAS G12C 抑制剂。根据弗若斯特沙利文（转引自公司招股 说明书）数据，预计 KRAS G12C 突变阳性药物获批后，相关市场规模将快速增长。

D-1553国内进展领先，有望通过单臂临床加速获批上市

D-1553 为国内首个自主研发并进入临床阶段的 KRAS G12C 抑制剂。目前全球范围 内多款 KRAS G12C 抑制剂在研，竞争格局趋于激烈。国内尚无 KRAS G12C 抑制剂获批， 目前临床进展处于第一梯队、获得 CDE 突破性疗法认定并开展注册性临床试验的产品包 括益方生物的 D-1553、加科思的 JAB-21822（Glecirasib）、达生物/劲方医药合作开发 的 GFH925。其中，D-1553 于 2020 年 10 月开展临床 I 期，2022 年 6 月率先开展注册性 临床，具有一定先发优势。

根据公司公布的临床前研究和早期临床数据分析，D-1553 具有以下竞争优势及特点 临床前研究显示，D-1553 对多种肿瘤模型有效，与同类在研产品相比有更好的 抑制活性，且与靶向治疗、化疗药物等联用效果明显优于单药。 临床前研究显示，D-1553 生物利用度较高。临床前研究发现 D-1553 的血浆蛋白 结合率低，与同类在研产品相比，预计在同样剂量下 D-1553 的人体血液中游离 药物暴露量更高，能实现更好的临床效果。 早期临床数据显示 D-1553 安全性良好。I 期临床中，D-1553 在所有爬坡剂量中 安全性耐受性良好，没有剂量限制性毒性，口服后吸收良好，血药浓度达到有效 暴露量，在 KRAS G12C 突变阳性的肿瘤患者中观察到经影像学检查确认的客观 缓解。

临床疗效优异，与安进 Sotorasib 具有类似疗效2022 年 8 月，公司在世界肺癌大 会（WCLC 2022）披露了 D-1553 治疗 NSCLC 的前期临床研究成果并进行口头报告。截 至 2022 年 6 月 30 日，该试验共入组 79 例 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者，其中超过一 半（57.0%）的患者既往接受过≥2 线系统性治疗；63.3%的患者既往接受过抗 PD1/PDL1 治疗；84.8%的患者既往接受过铂类药物化疗；94.9%的患者存在器官转移，转移部位主 要有骨、脑和肝。在整体患者基线状况较差的情况下，D-1553 取得了较为优异的疗效数 据

在所有可评估的 74 例患者中，ORR、DCR 分别为 37.8%、91.9%，首次评估时 87.8% 患者的肿瘤较基线缩小；中位随访时间为 6.7 个月时，mPFS 为 7.6 个月（数据尚未成熟）， mDOR 为 6.2 个月。其中，在 600 mg BID（每日两次）的 62 例可评估患者中，ORR、 DCR 分别为 37.1%、90.3%；中位随访时间为 6.2 个月时，mPFS 为 6.8 个月（数据尚未 成熟），mDOR 为 5.4 个月。整体上，D-1553 的疗效数据不输于已在美国获批上市的安进 的 Sotorasib（非头对头对比）。

安全性方面，在 79 例患者中未观察到剂量限制性毒性，大部分 TRAE 为 1-2 级，因TRAE 降低剂量和中止治疗的比例分别为 3.8%、2.5%。此外，在 3 例颅内有靶病灶的患 者中，1 例脑部病灶 PR（部分缓解），2 例脑部病灶 SD（疾病稳定），ORR、DCR 分别 为 33%、100%，展现了 D-1553 较为优秀的入脑能力。临床进度领先，有望加速获批上市。国内尚无 KRAS G12C 抑制剂获批，现有的化疗 及免疫治疗等方案疗效有限，因此患者对 KRAS G12C 靶向药物存在迫切需求。D-1553 已获得 CDE 突破性疗法认定，临床进度国内领先，有望通过单臂临床试验加速获批上市。 目前相关注册性临床试验仍处于患者入组阶段，我们预计有望在 2023Q2-Q3 完成入组、 2023 年底或 2024 年初申报 NDA、2024 年获批上市。

D-0502全球进展前列的口服SERD靶向药

SERD药物市场空间广阔，口服制剂为新一代蓝海市场

乳腺癌新发患者人数逐年攀升，其中 ER 阳性、HER2 阴性患者占比约 75%。乳腺癌 是女性癌症患者中最常见的一种癌症。根据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）数 据统计，2020 年乳腺癌新发患者达到 226 万人，成为全球第一大新发癌症；中国新发乳 腺癌患者数量也逐年增高，预计 2030 年达到 37 万人。根据生物标记物雌激素受体（ER） 和人类表皮生长因子受体 2（HER2）的表型，乳腺癌主要分为四种分子分型ER/PR 阳 性 HER2 阳性型、ER/PR 阳性 HER2 阴性型、ER/PR 阴性 HER2 阳性型和 ER/PR 阴性 HER2 阴性型。根据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）分析，ER 阳性、HER2 阴性患者占乳腺癌患者总数的 75%。

SERD 药物应用广泛，海内外均为 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者的主要治疗方案。 选择性雌激素受体降解剂（SERD）是一类可以选择性结合 ER 的小分子，其亲和力和雌 激素相似，可以与雌激素竞争结合 ER，并降低 ER 的表达，从而下调由 ER/PR 刺激引起 的细胞生长、增殖。氟维司群为全球首款 SERD 靶向药，给药方式为肌肉注射，于 2002 年在美国获批、2010 年在中国获批。据阿斯利康公告，氟维司群可将患者的 5 年 OS 由 过去的 22.5%提升至 50%，为乳腺癌领域的里程碑式药物。根据美国国立综合癌症网络 （NCCN）和 CSCO 推荐，氟维司群单药或氟维司群联用 CDK4/6 抑制剂成为晚期 ER 阳 性、HER2 阴性乳腺癌患者主要的一线和二线治疗方案之一。

口服 SERD 药物陆续落地，有望推动市场规模迅速扩大。氟维司群问世以来，在长达 二十年的时间内一直为全球唯一的 SERD 类药物。尽管疗效卓越，但氟维司群只能肌肉注 射给药，生物利用度较低，患者的可及性、耐受性、依从性均存在明显缺陷，口服 SERD 新药有望带来进一步的患者获益。全球首款口服 SERD 药物艾拉司群（Elacestrant）已于2023 年 1 月获批上市；此外，全球多款口服 SERD 药物已进展至临床 III 期，未来有望获 批上市。

目前全球 SERD 靶向药市场规模主要为氟维司群的销售规模，考虑到未来口服 SERD 药物逐渐落地，并展现出更好的临床疗效和患者依从性，我们预计未来全球 SERD 靶向药 市场规模会开始扩大，根据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）预测，全球市场规 模将于 2025 年、2030 年分别达到 24 亿、66 亿美元；其中，中国 SERD 靶向药市场规模 增长迅速，从 2016 年的 1 亿元增长到 2020 年的 7 亿元，期间复合年增长率为 60.6%， 随着口服 SERD 药物的陆续落地，预期未来中国 SERD 靶向药市场规模将会持续扩大。

海外SERD研发之路曲折，新一代产品引领破局

口服 SERD 药物研发难度较高，多款在研产品先后折戟。口服 SERD 药物的开发极 具挑战性，尽管其巨大的市场前景引来诸多药企竞相研发，但多年来已有多款在研产品宣 告失败。在 2022 年，赛诺菲和罗氏的产品先后受挫 （1）赛诺菲 Amcenestrant二线与一线疗法均宣告失败。2022 年 3 月，赛诺菲宣 布其开展的 AMEERA-3 研究失败，在该研究中，入组患者为既往接受过内分泌治疗的耐 药人群，分组设计为 Amcenestrant 单药组 vs 医生选择的内分泌单药治疗组（氟维司群、 芳香化酶抑制剂或他莫昔芬），研究结果表明，Amcenestrant 单药未能达到主要终点， mPFS 为 3.6 vs 3.7 个月。随后，2022 年 8 月，Amcenestrant 联用 CDK4/6 抑制剂哌柏 西利用于一线治疗的 AMEERA-5 研究亦宣告失败，根据其中期结果，赛诺菲完全中止了 Amcenestrant 的相关开发工作。

（2）罗氏 Giredestrant二线疗法宣告失败，一线疗法仍在推进。2022 年 4 月，罗 氏宣布其开展的 acelERA 研究失败，在该研究中，入组患者为既往接受过≥2 线治疗人群 （必须包含内分泌治疗），分组设计为 Giredestrant 单药 vs 医生选择的内分泌疗法（氟 维司群或芳香化酶抑制剂），研究数据显示其 CBR、ORR、mPFS 分别为 31.8% vs 21.1%、 12.6% vs 7.2%、5.6 个月 vs 5.4 个月，虽然数据上取得一定优势，但主要终点 PFS 方面未实现统计学的显著性差异。尽管二线疗法临床受挫，但 Giredestrant 已在早期临床数据 中展现出与 CDK4/6 抑制剂联合治疗的优秀潜力，相关一线疗法适应症已推进至临床 III 期，有望带来新的突破。

既往研发经验提示，临床试验设计的优化或为成功的关键之处。赛诺菲和罗氏的开展 的二线疗法临床试验均为针对 ER+/HER2-乳腺癌全人群，并未对患者基因型进一步设置 亚组，且二者的对照组均为医生选择的任意标准疗法，入组患者的基线情况和用药结构较 为复杂，其失败经验提示了临床设计的可改进之处。acelERA 研究表明，Giredestrant 对 雌激素受体活性依赖程度较高的患者获益更为明显，其中，ESR1 突变患者的 PFS 获益尤 其显著。ESR1 基因的激活突变在 ER 阳性乳腺癌中较为常见，是芳香化酶抑制剂类药物 获得性耐药的关键机制之一，并且与芳香化酶抑制剂治疗患者的预后较差相关。因此，针 对患者入组标准、对照组给药情况、ESR1 等基因型分类的精细化临床试验设计有望成为 口服 SERD 研发的突破口。

Elacestrant 率先获批，用于 ESR1 突变人群。Elacestrant 为美纳里尼研发的口服 SERD 新药，在其开展的 EMERALD 研究中，入组患者均接受过 CDK4/6 抑制剂预治疗， 入组时患者均需进行 ESR1 突变情况检测，并根据检测结果平均分配至亚组，研究终点为 总患者群体和 ESR1 突变患者群体的 PFS。据美纳里尼公布于 2022 年 SABCS的研究结果表明，在既往内分泌治疗联合 CDK4/6 治疗后发生进展的 ER+/HER2-乳腺癌患者中，相比标准治疗（SOC），Elacestrant 有效地延长了患者的生存 期，尤其在 ESR1 突变群体获得优异疗效。2023 年 1 月，FDA 批准 Elacestrant 上市，用 于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的 ER+/HER2-且 ESR1 突变阳性的乳腺癌 患者，成为全球首个成功获批上市的的口服 SERD 药物。Elacestrant 相较于其他针对全 人群的新药率先取得了成功，但其仅获批用于 ESR1 突变患者，适应症范围有所收窄。

Camizestrant 全人群效果优异，后续有望引领进一步突破。自氟维司群首发上市以 来，作为 SERD 领域的领军企业，阿斯利康的口服 SERD 在研管线历经迭代，最终筛选 出药物性质较为成熟的 Camizestrant。在阿斯利康开展的 SERENA-2 研究中， Camizestrant 与氟维司群开展头对头对比，相关数据披露于 2022 SABCS 年会。在 ESR1突变比例、CDK4/6 经治比例等基线特征基本平衡的情况下，75mg 组和 150mg Camizestrant 组相比氟维司群组均在全患者人群实现了 PFS 的大幅改善。此外，阿斯利 康还开展了 Camizestrant 联合 CDK4/6 抑制剂用于一线治疗的 III 期临床，后续研发进展 值得关注。

D-0502展现同类最优潜力，研发进展位于全球前列

D-0502 为公司开发的口服 SERD 新药，具有同类最优潜力。临床前和早期临床试验 显示，D-0502 在安全性、有效性、生物利用度方面的表现良好，为口服 SERD 靶向药领 域的有力竞争者，具体竞争优势包括 生物利用度高，与 CDK4/6 抑制剂联用没有药物相互作用，具备冲击内分泌治疗 一线方案的潜力； 安全性良好，未出现同类在研产品产生的视力障碍（见于 Giredestrant）和心跳 过缓（见于 Giredestrant、Camizestrant）的副作用； 抑制肿瘤效果优异，药物活性较高，相比同类竞品，可在人体内达到较高的暴露 量，增加药物治疗活性。

D-0502 国内进展领先、全球进展前列，有望成为国内首个口服 SERD 药物。D-0502 的单药二线疗法目前已进入注册性 III 期临床阶段，进展为国内最快；而在国内其他进度位 于 III 期临床阶段的阿斯利康、罗氏、礼来均为联合 CDK4/6 的一线疗法适应症，相关适应 症患者生存期长，具有试验周期漫长的特点。除 D-0502 外，目前尚无本土口服 SERD 进 入 III 期临床阶段。D-0502 有望成为国内首个、全球前列上市的口服 SERD 药物。

I 期临床试验显示 D-0502 单药或与哌柏西利联用均具有良好的有效性和安全性。公司 此前在美国、中国同步开展了 D-0502 单药以及 D-0502 与哌柏西利联合用药的 I 期临床试 验，结果表明，D-0502 单药及联用哌柏西利组的缓解率较好，在单药及联用试验中已观 测到肿瘤部分缓解（PR）和完全缓解（CR）病例。此外，D-0502 具有良好的药物动力学 （PK）特性，且与哌柏西利联用未出现影响 PK 特性的药物相互作用。安全性方面，公司 披露的 I 期临床数据显示 D-0502 单药或与哌柏西利联用，安全性良好，未出现剂量限制 性不良反应和严重的血液毒性。不良反应率超过 30%的情况仅有恶心、腹泻及乏力，3 级 不良反应的概率均低于 6%且未有 4 级不良反应的案例。

D-0502 注册性 III 期处于患者入组阶段，我们预计有望 2023 年底或 2024 年初入组结 束、2024 年数据读出并申报 NDA。从临床实验设计角度来看，在对照组用药、患者入组 标准等方面，D-0502 的注册性临床与海外获得成功的阿斯利康 SERENA-2 研究较为接近， 而相比此前海外失败的赛诺菲 AMEERA-3 研究、罗氏 acelERA 研究，D-0502 的注册性 临床更加保守、成功概率较高；此外，D-0502 的注册性临床为全人群开展与评估，亦与 阿斯利康 SERENA-2 研究类似，相比海外获批的美纳里尼 EMERALD 研究覆盖面更广， 虽然风险略有提升，但有望取得更加广阔的适应症空间。此外，公司与辉瑞合作，开展了 D-0502 联合 CDK4/6 抑制剂哌柏西利的联合用药试验，目前处于临床 I 期阶段。

D-0120兼具安全性和有效性的新型URAT1抑制剂

高尿酸血症/痛风药物市场空间巨大，安全性改善为临床研发刚需

高尿酸血症及痛风的患病人数快速上升，市场空间广阔。高尿酸血症指血液中尿酸水 平过高导致的一种病症，为痛风发病的先导因素。由于生活水平的提高和饮食习惯的变化， 高尿酸血症及痛风的患病率快速上升。根据弗若斯特沙利文数据（转引自公司招股说明书） 显示，2020 年，全球和中国的高尿酸血症及痛风患病人数分别为 9.3 亿、1.7 亿人，预计 2030 年将分别达到 14.2 亿、2.4 亿人。

现有的高尿酸血症/痛风治疗药物普遍存在安全性问题，存在巨大未满足的临床需求。 治疗高尿 酸血症及痛风的药物主要包括两大类① 黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制尿酸的生成起 到降尿酸的作用，主要包括别嘌呤醇和非布司他，但该类药物疗效欠佳，且存在安全性问题。别嘌醇新使用者中约有 0.4%患者出现药物相关的 皮肤严重不良反应，非布司他则存在心血管风险；② URAT1 抑制剂通过促进尿酸的排 出起到降尿酸的作用，目前国内主流的 URAT1 抑制剂为苯溴马隆，但该产品在美国未获 FDA 批准上市，在欧洲上市后因肝脏毒性被撤市。其他 URAT1 抑制剂亦存在较大副作用， 如另一款在中国上市的丙磺舒在患者服用初期会增加肾结石和其他肾脏疾病的风险，雷西 纳德于 2015 年 FDA 获批上市后由于肾脏毒性被黑框警告，并于 2019 年撤市。因此，高 尿酸血症和痛风患者对新型安全的降尿酸药物有强烈的需求。

新型痛风药物有望充分打开市场空间，引领市场高速增长。随着高尿酸血症/痛风在全 球的患病人数和治疗率逐年上升，相关临床用药需求日益增长，市场规模整体呈上升趋势。 临床现有治疗方案受限于安全性问题，尚未充分打开市场空间，未来随着新型 URAT1 药 物等疗法陆续上市，全球痛风药物市场有望迎来快速增长。根据弗若斯特沙利文数据（转 引自公司招股说明书）显示，2020 年，全球和中国的痛风药物市场规模分别为 26 亿美元、 28 亿元，预计 2030 年将分别达到 77 亿美元、108 亿元。

D-0120效果优异，临床进展位于国内第一梯队

D-0120 为公司研发的新型 URAT1 抑制剂，具备同类最优潜力。D-0120 的药物分子 及先导化合物不同于已上市的 URAR1 抑制剂，临床前研究和早期临床试验显示，D-0120对 URAT1 的抑制作用较强，在人体给药后显著降低血液中尿酸水平。体外 URAT1 过表达 CHO 细胞模型的结果显示，D-0120 和阿斯利康在研的新一代 URAT1 抑制剂维立诺雷 （Verinurad）的体外抑制效力相似，强于苯溴马隆。

D-0120 兼具良好安全性及降尿酸效果，位居国内第一梯队。由于现有药物在有效性 及安全性方面无法满足临床需求，目前全球新型 URAT1 研发较为火热。其中，包括 D-0120 在内的多款国内 URAT1 抑制剂临床进度居前，且兼具良好安全性及降尿酸效果，显著优 于临床现有的 URAT1 抑制剂苯溴马隆、雷西纳德等，展现出优异的临床应用前景。临床 IIa 期数据表明，D-0120 在目标剂量下患者的血尿酸达标率 80%，显示出了优良的降尿酸 效果，且安全性耐受性良好，大多数与研究药物相关的不良事件为 1、2 级，没有因不良 反应导致的停药或死亡。目前 D-0120 已进入 IIb 期临床，我们预计有望 2023 年进行 IIb 期临床临床试验数据读出，进展位居国内第一梯队。

盈利预测

根据模型，我们进行如下假设与预测 贝福替尼一线及二线适应症均已申报 NDA，我们预计其 2023 年获批上市，风险系数 （项目临床试验及上市注册的成功率，下同）为 95%。贝福替尼为公司与贝达药业的合作 开发产品，由贝达药业负责该产品的商业化，我们预计 2023/2024/2025 公司分别收到贝 福替尼相关的研发里程碑款项+销售里程碑款项+销售提成 2.08/2.42/3.81 亿元（风险调整 后），我们预计公司收到的贝福替尼相关款项的长期峰值约 5 亿元（风险调整后）。 D-1553 处于注册性临床研究阶段，我们预计其 2024 年获批上市，风险系数为 85%。 我们测算该产品 2024/2025 年销售收入分别为 1.68/2.17 亿元，长期销售峰值约 12 亿元 （风险调整后）。

D-0502 处于注册性临床研究阶段，我们预计其 2025 年获批上市，风险系数为 75%。 我们测算该产品上市首年销售收入为 5.94 亿元，长期销售峰值约 16 亿元（风险调整后）。 D-0120 处于注册性临床研究阶段，我们预计其 2026 年获批上市，风险系数为 65%。 我们测算该产品长期销售峰值约 14 亿元（风险调整后）。除上述产品外，公司多款产品处于临床前阶段或早期临床试验阶段，我们预计其 2027 年开始产生相关收入，至 2032 年取得收入约 13 亿元。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关息，请参阅报告原文。）

详见报告原文。   

精选报告来源【未来智库】