华东医药自研ADC: 成色如何？

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华东医药在国内医药圈是一个相对独立的存在，虽然贵为国内Top-5级别的老牌大药企，但华东医药身上的标签却和大多数传统药企有点不一样，很多人提到华东首先想到的便是“买买买”和“医美”。华东医药在2024年第一季度的营业收入为104.11亿元，同比增长了2.93%，归母净利润为8.62亿元，同比增长14.18%，扣非归母净利润为8.38亿元，同比增长10.66%。

过去的几年时间，ADC在全球范围内的持续爆火，作为国内“买买买”的代表，华东在ADC方面自然不会缺席。华东不仅有成熟产品的引进（4000万美金首付款拿下Immunogen的FRa ADC ELAHERE），在早研领域也进行了广泛的布局，包括对德国ADC企业Heidelberg Pharma的1.05亿欧元股权投资和项目引进，以及2021出资1500万元人民币，获得ADC企业诺灵生物4.4776%的股权，通过这一些列操作华东在ADC早研方面的形成了全方位布局。

笔者在查看华东年报和一季报过程中注意到这样一条息，华东首个自研的 ADC 创新药HDM2005 已提交 IND 并获得受理，经查询显示HDM2005拟用于实体瘤和血液瘤的治疗。

那么HDM2005项目的靶点到底是什么呢？从适应症推测，既能做实体瘤又可以做血液瘤，那靶点方面肯定不可能是大热的Her2/Trop2/B7H3/Her3/EGFR/Claudin18.2等。通过查阅专利，笔者检索到一篇中美华东和三优生物共同提交的PCT专利WO2023143315，通过这篇专利的时间线以及HDM2005的拟开发适应症，笔者推测HDM2005极有可能是靶向ROR1的ADC，毒素-linker使用传统已验证的vcMMAE。下面笔者从靶点、竞争情况和临床及临床前数据3个方面对HDM2005进行解析。

ROR1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1）是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。ROR1在早期胚胎发育期间发挥重要作用, 在妊娠晚期, 其表达下调而后在大多数健康成人组织中趋近消失。但ROR1在多种恶性肿瘤或组织中高度表达，促进肿瘤生长，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等。所以从靶点的肿瘤表达普看ROR1的确可以同时覆盖血液瘤和实体瘤。

2020年10月、11月、12月，短短三个月时间内，基石药业、默沙东和勃林格殷格翰三者分别斥巨资收购了三款ROR1 ADC，基石药业以1000万美元预付款及最高可达3.53亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费引进韩国生物制药公司LCB研发的ROR1靶向ADC药物CS5001；默沙东斥资27.5亿美元收购VelosBio，后者的核心管线是一款名为zilovertamab vedotin的ROR1 ADC药物；勃林格殷格翰斥资11.8亿欧元收购NBE-Therapeutics，重点在于获得后者一款名为NBE-002的ROR1 ADC。2024年4月3日，益普生（Ipsen）和Sutro Biopharma共同宣布，两家公司就Sutro在研的STRO-003 (ROR1 ADC) 达成总额高达9亿美元的全球独家许可协议，其中包括约9000万美元的近期付款。通过这一些列的交易动作，ROR1一度成为了ADC领域非常热门的一个靶点，然而截至2024年4月，全球进入临床阶段ROR1 ADC并不多，视乎有点高开低走，竞争火热程度相比同时期的B7-H3和Claudin 18.2相差甚远。反过来讲，从竞争环境的角度分析，选择做ROR1 ADC似乎也是一个合理的选项。

关于ROR1 ADC临床数据，目前唯一公布的只有zilovertamab vedotin，2021年10月的NEJM杂志发表过zilovertamab vedotin临床数据，在套细胞淋巴瘤的ORR为47% （7/15）, 包括3例CR和4例PR 。ASCO 2023上，默沙东更新了zilovertamab vedotin末线治疗DLBCL的II期数据，ORR为30% (6/20)，包括2例CR和4例PR。从仅有的临床数据看到，ROR1 ADC在血液瘤的治疗效果不算特别突出，相比于CD3双抗动辄百分之六七十的ORR来说，这个数据的确差点意思。所以在MSD近半年的报告中，zilovertamab vedotin的研发排位已经相对靠后。不仅如此，NBE-002视乎也已经从Boehringer Ingelheim的临床管线中消失不见。

回到HDM2005，根据WO2023143315专利公开的数据，ROR1抗体通过全人噬菌体库筛选得到，并且最终的候选抗体还经历了亲和力成熟过程，亲和力成熟后抗体动态亲和力KD达到2.94E-11M，比亲和力成熟前提高10倍。对照抗体选择了zilovertamab（代号99961.1），ADC完全采用的是Seagen的MC-VC-PAB-MMAE技术进行半胱氨酸偶联，平均DAR值接近4。

体外活性方面，HDM2005 (N137-145)与原研对照99961.1肿瘤细胞亲和力几乎完全一致，A549和HT-29细胞流式结合曲线近乎重叠。

体外ADC肿瘤细胞杀伤活性检测采用了MTS方法，A549细胞上N147-135-MMAE和原研对照99961.1-MMAE的EC50分别是31.62和26.31nM，而HT-29细胞上N147-135-MMAE和原研对照99961.1-MMAE的EC50分别是13.75和23.38nM，EC50差别在1倍以内，基本属于mee-too范畴。

专利后续又补充了基于CCK8方法的体外ADC肿瘤细胞杀伤活性检测，分别进行了Jeko-1细胞、MDA-MB-468细胞和NCI-H944细胞，对比的结论依然是N147-135-MMAE和原研对照99961.1-MMAE细胞杀伤活性相当。

影响ADC成药性的抗体内吞活性分析，采用FACS的方法分别对ADC在A549细胞和HT-29细胞上对内吞活性进行了检测，结果显示N147-135-MMAE和原研对照99961.1-MMAE内吞活性相当，两种细胞的最大内吞率均未超过20%，而且内吞速率也比较低。整体感觉ROR1这个靶点的内吞活性比较差，从这一点上来讲对于采用vc-MMAE做linker-payload的ADC来说不是一件好事。

最后是关于ADC体内药效方面的数据，华东在专利中做了大量的头对头比较，采用了多达6种小鼠移植瘤模型，分别是HT-29、A549、NCI-N87、MDA-MB-231、MDA-MB-468和Jeko-1。HT-29模型采用iv，BIW*4的给药方案，N147-135-MMAE 10mpk组的抑瘤率略优于原研对照99961.1-MMAE ；A549模型同样iv给药，BIW*3方案，N147-135-MMAE 和原研对照99961.1-MMAE的最大抑瘤率均在30%左右，整体效果比较差；NCI-N87模型采用iv给药，QW*3方案，N147-135-MMAE和原研对照99961.1-MMAE的最大抑瘤率均接近100%，两者没有显著差异。MDA-MB-231模型给药方案和NCI-N87模型一致，147-135-MMAE和原研对照99961.1-MMAE的抑瘤曲线几乎完全重叠。MDA-MB-468模型给药方案参考MDA-MB-231模型，147-135-MMAE抑瘤活性略微优于同等剂量的原研对照99961.1-MMAE。

最后总结一下笔者对于ROR1这个靶点和HDM2005的一点个人看法，首先从现有的临床数据和MNC对这个靶点的推进情况看，ROR1 ADC在血液瘤适应症方面的临床竞争力是不太够的，实体瘤方面，ROR1高表达的乳腺癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌都可能是其未来潜在的适应症选择，但是这几个适应症目前已经有其它的ADC靶点做出了相当优异的临床数据，ROR1 ADC未来的实体瘤适应症选择和临床策略应该是要重点考虑的差异化方向。HDM2005（推测是ROR1 ADC）采用了和原研zilovertamab vedotin相同的连接子-毒素策略(vc-MMAE)，DAR值也一致，体外数据和体内数据也基本没有太大差异，以当前的行业标准来说，华东的首个自研ADC应该算一个标准的me-too分子，在原研分子都前途未卜的当下，HDM2005未来的临床开发势必面临比较大挑战。对于习惯了“买买买”的华东来说，自研之路并不轻松，不过好在具备后发优势，期待后续有更多优秀的产品出现。